Проект Приказа Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения "Об утверждении порядка осуществления владельцами регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов, юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов, либо уполномоченными ими другими юридическими лицами приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских..." (подготовлен Росздравнадзором 16.03.2018)

Досье на проект

Утвержден
приказом Федеральной службы
по надзору в сфере здравоохранения
от ____________ N _____________

Порядок
осуществления владельцами регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов, юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов, либо уполномоченными ими другими юридическими лицами приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских клеточных продуктов, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими биомедицинскими клеточными продуктами, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов

I. Общие положения

1. Настоящий порядок определяет правила приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в адрес владельцев регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов (далее - владельцы регистрационных удостоверений, БМКП), юридических лиц, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП (далее - юридические лица), либо уполномоченных ими других юридических лиц от субъектов обращения БМКП и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении БМКП, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими БМКП, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения БМКП, в рамках обеспечения безопасности БМКП.

II. Требования к системе качества
Система качества

2. Владельцы регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП, либо уполномоченные ими другие юридические лица осуществляют прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских клеточных продуктов, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими биомедицинскими клеточными продуктами, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов посредством системы интегрированных и согласованных процессов мониторинга безопасности БМКП, основанных на единой системе качества.

Система качества является неотъемлемой составляющей системы мониторинга безопасности БМКП. Система качества включает управление ресурсами, контроль соответствия нормативным требованиям (нормам регулирования) и управление документацией.

3. Система качества предусматривает:

а) создание структуры системы и планирование интегрированных и согласованных процессов (планирование качества);

б) выполнение задач и обязанностей системы качества (контроль качества);

в) контроль и оценку эффективности работы структур и процессов системы качества (обеспечение качества);

г) корректировку и улучшение структуры и процессов системы качества (улучшение качества).

4. Общими целями системы качества в системе мониторинга безопасности БМКП:

а) выполнение нормативных требований (норм регулирования) и обязанностей по мониторингу безопасности БМКП;

б) предотвращение нежелательных последствий применения зарегистрированных БМКП;

в) обеспечение применения БМКП при превышении пользы над риском;

г) содействие защите здоровья пациентов, доноров и общественного здоровья.

Принципы организации мониторинга безопасности БМКП

5. Для выполнения общих целей качества, изложенных в пункте 4, при разработке процедур и процессов, а также выполнения задач и обязанностей по мониторингу безопасности БМКП владельцами регистрационных удостоверений должно обеспечиваться:

а) учет требований пациентов, доноров и медицинских работников, и общества в целом в отношении безопасности БМКП;

б) эффективное руководство по внедрению системы качества и мотивации персонала;

в) участие сотрудников организации (предприятия) в процесс поддержки системы мониторинга безопасности БМКП на уровне возложенных на них обязанностей;

г) участие участия организации в процесс повышения качества системы мониторинга безопасности БМКП;

д) организация ресурсной базы и поставленных перед системой мониторинга безопасности БМКП задач в форму структур и процессов таким образом, чтобы обеспечивать активную, соответствующую уровню риска, непрерывную работу по мониторингу безопасности БМКП;

е) учет и оценка имеющихся доказательных данных по соотношению польза-риск и данных, которые могут оказать влияние на данное соотношение и применение БМКП с целью принятия дальнейших решений;

ж) содействие развитию эффективного сотрудничества между разработчиками, владельцами регистрационных удостоверений, уполномоченными федеральными органами исполнительной власти, учреждениями здравоохранения, пациентами, медицинскими работниками, научными организациями и другими заинтересованными сторонами в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации.

Ответственные за систему качества

6. Владелец регистрационного удостоверения БМКП должен обеспечить достаточное количество компетентных и обученных специалистов, имеющих профессиональную подготовку, для выполнения требуемого объема работ по мониторингу безопасности БМКП.

Специалисты, выполняющие работу по организации системы качества, должны обеспечить работу системы мониторинга безопасности БМКП в соответствии с требованиями настоящего Порядка к системе качества.

7. Руководители владельца регистрационного удостоверения БМКП в рамках выполнения функций по обеспечению управления системой качества являются ответственными за:

а) обеспечение документирования системы качества в соответствии с настоящим Порядком;

б) обеспечение контроля и документирования изменений в системе мониторинга безопасности БМКП и системе качества мониторинга безопасности БМКП;

в) обеспечение возможности обучения;

г) обеспечение требуемыми ресурсами (в том числе необходимыми помещениями и оборудованием);

д) выполнение регулярной оценки работы системы мониторинга безопасности БМКП, включая интегрированную систему качества, с подтверждением ее эффективности. При необходимости должны реализовываться требуемые корректировочные и предупреждающие действия;

е) обеспечение наличия эффективного механизма реализации соответствующих мер в случае выявления изменений профиля безопасности разрабатываемых/выпускаемых БМКП;

ж) обеспечение своевременного выявления и принятия при необходимости корректировочных и предупредительных действий в случае несоблюдения требований к качеству системы мониторинга безопасности БМКП;

з) обеспечение проведения регулярных аудитов системы.

Обучение персонала

8. Владелец регистрационного удостоверения должен разработать и выполнять план обучения специалистов по мониторингу безопасности БМКП. Обучение должно включать вводное обучение и последующее обучение на протяжении всего периода работы в соответствии с выполняемыми функциями и поставленными задачами. Обучение направлено на повышение профессиональных навыков, внедрение научных достижений в практику и выполняемые процедуры, обеспечение соответствия специалистов требованиям к квалификации, профессиональным навыкам и знаниям процедур по мониторингу безопасности БМКП. Специалисты обучаются выполнению процедур, предусмотренных при выявлении изменений профиля безопасности БМКП.

9. Процессы по проведению обучения должны включать элементы контроля результатов обучения на достижение понимания и выполнения функций по мониторингу безопасности БМКП.

10. Владелец регистрационного удостоверения должен проводить обучение определенным аспектам мониторинга безопасности БМКП специалистов других подразделений, деятельность которых может повлиять на показатели системы мониторинга безопасности БМКП и выполнение функций по мониторингу безопасности БМКП. Такое обучение должно включать: организацию проведения клинических исследований, работу с жалобами, подготовку медицинской информации, продажу и маркетинг, подготовку регистрационных документов, правовые вопросы и аудит.

Средства и оборудование для мониторинга безопасности БМКП

11. Достижение требуемого уровня качества в осуществлении процессов мониторинга безопасности БМКП и получаемых результатах связано также с обеспечением системы необходимыми средствами и оборудованием, используемыми в этих процессах.

12. Средства и оборудование должны располагаться, быть сконструированными, адаптированными и обслуживаемыми таким образом, чтобы соответствовать поставленной цели согласно целям системы качества системы мониторинга безопасности БМКП. Средства, оборудование и их функциональные свойства, важные для осуществления мониторинга безопасности БМКП, должны проверяться, квалифицироваться и/или валидироваться для подтверждения соответствия предназначенной цели. Для определения масштаба проверки, квалификации или валидации должна использоваться документированная оценка риска. Этот метод управления рисками должен применяться в течение всего срока эксплуатации средств и оборудования, с учетом таких факторов, как влияние на безопасность пациента и качество данных, а также сложность соответствующих средств и оборудования.

Обеспечение соответствия нормативным требованиям владельцами регистрационных удостоверений

13. Владельцы регистрационных удостоверений, в целях обеспечения функционирования системы качества должны разработать и выполнять процедуры, целью которых является:

а) непрерывный анализ данных по мониторингу безопасности БМКП, разработка и внедрение мер минимизации риска при определении их необходимости;

б) проведение научной оценки всей информации по профилю безопасности БМКП, включая информацию о нежелательных реакциях, резвившихся при применении не в соответствии с инструкцией по применению БМКП и прижизненном донорстве;

в) выполнение требований, установленных законодательством Российской Федерации по предоставлению в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения (далее - Росздравнадзор) информации о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности, влияющей на изменение отношения ожидаемой пользы в возможному риску применения БМКП. Для этого, а также для обеспечения качества, целостности и полноты предоставляемой информации, валидации сигналов и исключения дублирования сообщений, разрабатывают и внедряют соответствующие руководства и стандартные операционные процедуры;

г) обеспечение взаимосвязи с Росздравнадзором, включая информирование об изменениях профиля безопасности БМКП и новых рисках, в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП, системы управления рисками, мер минимизации риска, обобщенного сообщения по безопасности зарегистрированного БМКП (далее - ОСБ), корректировочных и предупредительных действий;

д) обеспечение медицинских работников, пациентов и доноров информацией по безопасности.

Управление документацией

14. Владелец регистрационного удостоверения должен разработать и внедрить систему управления документацией, действие которой должно распространятся на все документы системы мониторинга безопасности БМКП, и которая должна обеспечивать возможность поиска данных и прослеживаемость выполняемых процедур, включая процедуры по оценке новых данных по безопасности в отношении времени выполнения оценки и принятых решений.

15. Система управления документацией должна обеспечивать:

а) качество данных по мониторингу безопасности БМКП, включая полноту, точность и целостность;

б) эффективную внутреннюю и внешнюю передачу данных;

в) сохранение документов, имеющих отношение к системам мониторинга безопасности БМКП и осуществления мониторинга безопасности БМКП по каждому из БМКП, согласно срокам хранения, установленными настоящим Порядком и требованиями законодательства Российской Федерации.

16. Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечивать документирование, обращение и хранение всей информации по мониторингу безопасности БМКП с целью выполнения процедур репортирования, интерпретации и верификации данных. Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечивать систему контроля прослеживания и последующей оценки сообщений о нежелательных реакциях.

17. Система управления документацией включает комплекс мер по обеспечению безопасности и конфиденциальности данных в целях выполнения требований по защите персональных данных пациентов и доноров в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации. Указанные меры включают ограничение доступа к документации и базам данных только уполномоченных лиц.

18. Система управления документацией должна включать процессы обеспечения защиты информации по мониторингу безопасности БМКП от потери и разрушения.

Документация системы качества

19. Все элементы, требования и положения системы качества документируют и систематизируют в форме письменных руководств и процедур, таких как план по качеству, руководство по качеству и отчеты по качеству.

20. План по качеству должен определять основные цели системы качества и процессы, которые должны быть внедрены для достижения поставленных целей. Должны быть разработаны описания порядка выполнения процессов, которые могут иметь форму стандартных операционных процедур и других форм рабочих инструкций или руководств. Руководство по качеству должно определять область распространения системы качества, процессы системы качества и их взаимосвязь. Отчеты по качеству должны включать полученные результаты работы системы качества либо подтверждения выполняемой деятельности.

21. Система качества должна описываться в следующих документах:

а) документации по организационной структуре и обязанностям персонала;

б) плане обучения и отчеты по проведенному обучению;

в) инструкции по соответствию процессов управления;

г) инструкции по критическим процессам мониторинга безопасности БМКП, включая обеспечение непрерывности процесса;

д) индикаторах выполнения процессов, которые используются для постоянного контроля выполнения функций по мониторингу безопасности БМКП;

е) отчетах по аудиту и последующему аудиту системы качества, включая полученные данные и результаты.

22. Документация по системе качества должна также включать:

а) методы контроля эффективности функционирования системы качества и, в частности, ее способность выполнения задач системы качества;

б) отчеты по результатам выполненных процедур по мониторингу безопасности БМКП, подтверждающие выполнение предусмотренных этапов и действий;

в) документы и отчеты по средствам и оборудованию, включая проверку функциональных свойств, деятельность по квалификации и валидации, которые подтверждают выполнение стадий соответствующих требований, протоколов и процедур;

г) отчеты, подтверждающие контроль отклонений от установленной системы качества, принятие предупредительных и корректирующих мероприятий, оценку эффективности принятых мер.

23. Владелец регистрационного удостоверения должен документировать организационную структуру, обязанности и функции персонала, организацию управления ресурсами.

Критические процессы в мониторинге безопасности БМКП

24. Критические процессы в мониторинге безопасности БМКП включают:

а) непрерывный мониторинг профиля безопасности и соотношения польза-риск зарегистрированных и находящихся в разработке БМКП;

б) внедрение, реализацию и оценку системы управления рисками с оценкой эффективности мер минимизации риска;

в) процедуры работы с индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях: сбор, обработка, управление, контроль качества, получение недостающих данных, присвоение номера, классификация, выявление повторных сообщений, оценка и своевременное предоставление;

г) выявление, изучение и оценка сигналов;

д) разработка, подготовка (включая оценку данных и контроль качества), предоставление и оценка обобщенных сообщений по безопасности зарегистрированных БМКП (далее - ОСБ);

е) выполнение требований, установленных законодательством Российской Федерации, к мониторингу безопасности БМКП, включая своевременное предоставление в Росздравнадзор информации по безопасности БМКП в установленном порядке;

ж) обеспечение взаимодействия между мониторингом безопасности БМКП и системой контроля качества БМКП;

з) информирование Росздравнадзора об изменениях в оценке соотношения пользы к риску применения БМКП;

и) информирование медицинских и фармацевтических работников, пациентов и доноров об изменениях в оценке соотношения польза-риск с целью обеспечения безопасности и эффективного применения БМКП;

к) обеспечение поддержания информации по БМКП, включая инструкцию по применению, в соответствии с научными медицинскими знаниями, включая заключения и рекомендации федеральных органов исполнительной власти;

л) выполнение владельцем регистрационного удостоверения требуемых действий в случае изменения регистрационного статуса по причине пересмотра профиля безопасности.

25. План обеспечения непрерывности процесса включает:

а) определение событий, которые могут существенно повлиять на персонал организации в целом либо на структуры и процессы мониторинга безопасности БМКП в частности;

б) резервные системы на случай необходимости экстренного обмена информацией внутри организации, с другими организациями, распределяющими выполнение функций по мониторингу безопасности БМКП, с другими разработчиками/ владельцами регистрационных удостоверений и Росздравнадзором.

Контроль функционирования и эффективности системы мониторинга безопасности БМКП и ее системы качества

26. Методы контроля деятельности и эффективности системы мониторинга безопасности БМКП включают:

а) обзор и анализ системы лицами, ответственными за управление системой;

б) аудиты;

в) контроль соответствия требованиям;

г) оценка эффективности принятых мер по минимизации риска и обеспечения безопасного и эффективного применения БМКП.

27. Владелец регистрационного удостоверения должен определить индикаторы, по которым выполняется оценка эффективности функционирования системы мониторинга безопасности БМКП с точки зрения требований качества.

28. Аудит системы качества, основанный на оценке риска, должен выполняться регулярно через определенные интервалы времени с целью подтверждения соответствия установленным требованиям к качеству и определения эффективности. Аудит системы качества должен включать аудит системы мониторинга безопасности БМКП, имеющей интегрированную систему качества. Аудит должен выполняться специалистами, не вовлеченными в выполнение функций и процедур, подлежащих аудиту. По результатам каждого аудита системы качества и последующего аудита должен составляться отчет, подлежащий оценке лицами, ответственными за организацию соответствующих процессов. В случае необходимости по результатам аудита должны предприниматься корректирующие и предупреждающие действия.

Уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП

29. Владелец регистрационного удостоверения назначает уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП (УЛМБ) на территории Российской Федерации, обладающее требуемой квалификацией. Владелец регистрационного удостоверения сообщает фамилию и контактную информацию УЛМБ в Росздравнадзор. При изменении данной информации владелец регистрационного удостоверения информирует об этом Росздравнадзор

30. В каждой системе мониторинга безопасности БМКП должно назначаться только одно УЛМБ. Одно лицо может выполнять функции УЛМБ в системах мониторинга безопасности БМКП более одного владельца регистрационных удостоверений, в общих или отдельных системах мониторинга безопасности БМКП, или лицо может выполнять функции УЛМБ более чем для одной системы мониторинга безопасности БМКП одного владельца регистрационных удостоверений.

31. Обязанности УЛМБ должны определяться в должностной инструкции.

32. Владелец регистрационного удостоверения должен наделить УЛМБ полномочиями по управлению деятельностью по мониторингу безопасности БМКП и системой качества. Владелец регистрационного удостоверения должен предоставить УЛМБ доступ к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП, а также полномочия по нему и обеспечить получение информации об изменениях в мастер-файле. Полномочия по системе мониторинга безопасности БМКП и мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП должны позволять УЛМБ вносить изменения в систему, планы управления рисками, а также в подготовку регулирующих действий в ответ на чрезвычайные ситуации по изменению профиля безопасности.

33. Владелец регистрационного удостоверения должен разработать и внедрить процессы, обеспечивающие получение УЛМБ информации и доступа ко всем данным, которые ему могут потребоваться для выполнения должностных обязанностей, например:

а) чрезвычайные ситуации по изменениям профиля безопасности и вся другая информация в отношении оценки соотношения польза/риск БМКП, на которые распространяется система мониторинга безопасности БМКП;

б) продолжающиеся и закончившиеся клинические исследования, и прочие исследования, о которых знает владелец регистрационного удостоверения и которые могут иметь отношение к безопасности БМКП;

в) информация из иных источников, кроме источников владельца регистрационных удостоверений, например, источники, с которыми владелец регистрационного удостоверения имеет контрактные договоренности;

г) процедуры мониторинга безопасности БМКП, которые разрабатывает владелец регистрационного удостоверения на каждом уровне с целью обеспечения согласованности и соблюдения требований в пределах организации.

34. УЛМБ должно получать информацию от руководства владельца регистрационного удостоверения БМКП по результатам постоянных обзоров системы качества и предпринятым мерам, данные по соответствию требованиям, намеченным аудитам системы мониторинга безопасности БМКП. УЛМБ имеет полномочия инициировать аудит в случае необходимости. Руководящий персонал владельца регистрационного удостоверения должен предоставлять УЛМБ копию плана корректирующих и предупредительных мероприятий после каждого аудита.

35. Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить получение информации УЛМБ из базы данных нежелательных реакций, имеющейся в его распоряжении.

Квалификация лица, уполномоченного по мониторингу безопасности БМКП

36. УЛМБ должно иметь теоретические и практические знания по осуществлению деятельности по мониторингу безопасности БМКП. УЛМБ должно иметь навыки управления системами мониторинга безопасности БМКП, а также проведения аудита и экспертизы или иметь доступ к проведению экспертизы в таких областях, как медицина, фармацевтические науки, а также эпидемиология и биостатистика.

37. Владелец регистрационного удостоверения должен проводить обучение УЛМБ в области своей системы мониторинга безопасности БМКП перед тем как УЛМБ займет должность уполномоченного лица. Обучение и его результаты должны быть документированы.

Функции лица, уполномоченного по мониторингу безопасности БМКП

38. УЛМБ должно иметь квалификацию в соответствии с пунктом 36 настоящего Порядка. УЛМБ отвечает за создание и функционирование системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационных удостоверений и должно иметь полномочия по оказанию влияния на осуществление деятельности по мониторингу безопасности БМКП и систему качества системы мониторинга безопасности БМКП, содействие, соблюдение требований законодательства Российской Федерации. УЛМБ должен обладать полномочиями и ответственностью в отношении мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП для обеспечения соблюдения требований, установленных законодательством Российской Федерации.

39. В отношении БМКП, на которые распространяется система мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения, УЛМБ выполняет следующие обязанности:

а) проводит обзор профилей безопасности БМКП и чрезвычайных ситуаций по изменению профилей безопасности;

б) владеет информацией об условиях и обязанностях, установленных при выдаче регистрационных удостоверений и других обязательствах, имеющих отношение к безопасности или безопасному применению БМКП;

в) владеет информацией о мерах минимизации рисков;

г) участвует в изучении и утверждении протоколов пострегистрационных исследований безопасности;

д) владеет информацией о пострегистрационных исследованиях по безопасности;

е) дополняет планы управления рисками;

ж) выполняет функции по мониторингу безопасности БМКП и предоставляет документы, имеющие отношение к мониторингу безопасности БМКП, согласно требованиям, установленным законодательством Российской Федерации;

з) обеспечивает качество, включая точность и полноту, данных по мониторингу безопасности БМКП, предоставляемых в Росздравнадзор;

и) предоставляет ответы на запросы Росздравнадзора о предоставлении дополнительной информации, необходимой для оценки пользы и риска БМКП;

к) оказывает помощь в подготовке регуляторных мер в ответ на чрезвычайные ситуации безопасности (например, изменения в рекомендациях по применению, срочные ограничения и доведение информации до пациентов, доноров и медицинских работников);

л) находится в круглосуточном доступе для обращений Росздравнадзора по вопросам, связанным с мониторингом безопасности БМКП.

40. УЛМБ должно осуществлять контроль функционирования системы мониторинга безопасности БМКП, включая ее систему качества (например, стандартные операционные процедуры, контрактные договоренности, операции по базе данных, выполнение требований системы качества, соблюдение требований к предоставлению данных в части полноты и своевременности, предоставление обобщенных сообщений по безопасности зарегистрированных БМКП (далее - ОСБ), отчетов об аудитах и обучению персонала по мониторингу безопасности БМКП). УЛМБ должно располагать информацией о валидационном статусе базы данных нежелательных реакций на БМКП, включая выявленные в ходе валидации недочеты и предпринятые корректирующие действия. УЛМБ также должно располагать информацией о существенных изменениях, внесенных в базу данных (например, изменения, которые могут оказать влияние на деятельность по мониторингу безопасности БМКП).

УЛМБ может передать выполнение части своих обязанностей, для выполнения под своим наблюдением, лицам, имеющим квалификацию и прошедших обучение, например, осуществление деятельности в качестве экспертов по безопасности определенных БМКП, при условии, что УЛМБ контролирует работу всей системы мониторинга безопасности БМКП. Передача обязанностей УЛМБ должна быть задокументирована.

Процессы системы качества у владельцев регистрационных удостоверений

41. Владелец регистрационного удостоверения должен разработать дополнительные специальные процессы системы качества с целью:

а) предоставления данных о нежелательных реакциях в Автоматизированную информационную систему Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения (АИС Росздравнадзора) в пределах сроков, установленных законодательством Российской Федерации;

б) сохранения документов, в которых описана система мониторинга безопасности БМКП, до тех пор, пока существует система, описанная в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП и в течение не менее 5 лет после прекращения ее существования;

в) сохранения данных по мониторингу безопасности БМКП и документов, имеющих отношение к зарегистрированным БМКП в течение не менее 10 лет после прекращения действия государственной регистрации БМКП;

г) обновления информации о БМКП согласно научным знаниям, включая оценку профиля безопасности и соотношения пользы к риску применения БМКП, а также рекомендациям, размещенным на веб-портале Росздравнадзора. С этой целью владелец регистрационного удостоверения должен постоянно проверять веб-портал Росздравнадзора на наличие изменений в оценке профиля безопасности и соотношении пользы к риску применения БМКП, включая изменения в рекомендациях по применению и иные меры регуляторного характера.

42. В течение периода хранения документации владельцы регистрационных удостоверений должны обеспечивать восстанавливаемость документов.

43. Документы могут хранится в электронном формате, при условии валидации электронной системы и обеспечения защиты системы, доступа и резервного копирования данных. В случае перевода документов из бумажного формата в электронный, процесс перевода должен гарантировать сохранение информации в оригинальном формате в читаемом виде и обеспечение сохранения читаемости на протяжении всего времени хранения.

44. При смене собственника имущества организации владельца регистрационного удостоверения все документы должны передаваться и сохраняться в полном объеме.

Требования к системе качества при делегировании владельцем регистрационного удостоверения выполняемых функций по мониторингу безопасности БМКП

45. Владелец регистрационного удостоверения может делегировать все или часть своих задач по мониторингу безопасности БМКП, включая функции УЛМБ, другой организации или лицу (если к такому лицу могут быть применены одинаковые требования, как к организации). Владелец регистрационного удостоверения всегда является ответственным за выполнение задач и обязанностей по мониторингу безопасности БМКП, обеспечение качества и целостности системы мониторинга безопасности БМКП.

46. В случае делегирования определенных задач по мониторингу безопасности БМКП владельцем регистрационного удостоверения другой организации, владелец регистрационного удостоверения является ответственным за применение эффективной системы качества исполнения данных задач. Требования к системе мониторинга безопасности БМКП, определяемые настоящим Порядком, также применяются к юридическому лицу уполномоченному владельцем регистрационного удостоверения выполнять задачи и обязанности по мониторингу безопасности БМКП.

47. При делегировании задач другой организации владелец регистрационного удостоверения должен подробно, четко и постоянно документировать контрактные договоренности между владельцем регистрационного удостоверения и другой организацией, с описанием договоренностей по делегированным задачам и ответственности каждой из сторон. Описание делегированной деятельности и/или услуг должно включаться в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП.

48. В целях контроля выполнения контрактных договоренностей по мониторингу безопасности БМКП владелец регистрационного удостоверения должен проводить регулярные аудиты организаций, которым были делегированы функции по мониторингу безопасности БМКП.

III. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП
Структуры и процессы

49. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП предназначен для описания системы мониторинга безопасности БМКП и документированного подтверждения ее соответствия требованиям, установленным законодательством Российской Федерации. Мастер-файл должен включать в себя обзор системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения, позволяющую сделать ее общую оценку.

50. Составление мастер-файла и поддержание информации в нем на актуальном уровне должно позволять владельцу регистрационного удостоверения и уполномоченному лицу по мониторингу безопасности БМКП:

а) убедиться в том, что система мониторинга безопасности БМКП внедрена согласно требованиям законодательства Российской Федерации о проведении мониторинга безопасности БМКП;

б) подтвердить соответствие системы мониторинга безопасности БМКП требованиям законодательства Российской Федерации о проведении мониторинга безопасности БМКП;

в) получить информацию о недостатках системы или выявить несоблюдение требований;

г) получить информацию о рисках или неэффективности выполнения определенных направлений деятельности по мониторингу безопасности БМКП.

51. Использование информации мастер-файла должно способствовать оптимизации процесса управления системой, а также совершенствования системы мониторинга безопасности БМКП. Краткое описание системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения в форме мастер-файла, а также хронология внесения изменений должны облегчать планирование и эффективное проведение аудитов на основании метода оценки рисков.

Создание и поддержание мастер-файла

52. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен находиться на территории Российской Федерации, либо в месте выполнения основной деятельности по мониторингу безопасности БМКП, либо в месте, в котором уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП отвечает за осуществление мониторинга безопасности БМКП, независимо от формата (бумажный или электронный). Информация по расположению мастер-файла должна включать указание на местонахождение (адрес) владельца регистрационного удостоверения либо уполномоченного им другого юридического лица, осуществляющего деятельность по мониторингу безопасности БМКП. Этот адрес может отличаться от адреса места нахождения постоянно действующего исполнительного органа владельца регистрационного удостоверения, например, при наличии дополнительного офиса владельца регистрационного удостоверения или в случае выполнения основной деятельности третьей стороной по договору. Владелец регистрационного удостоверения должен составлять обоснование принятия решения о расположении мастер-файла. В ситуации, когда основная деятельность осуществляется за пределами Российской Федерации или невозможно определить основное местонахождение осуществления деятельности по мониторингу безопасности БМКП, по умолчанию местонахождением мастер-файла является место осуществления деятельности уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП.

53. Передача или делегирование обязанностей и деятельности по мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП должны оформляться владельцем регистрационного удостоверения документально и контролироваться с целью подтверждения выполнения владельцем регистрационного удостоверения своих обязанностей. Уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП должно быть проинформировано об изменениях, вносимых в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП в целях выполнения им полномочий по внесению изменений с целью совершенствования системы. Типы изменений, о которых незамедлительно должно быть проинформировано уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП:

а) изменения в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП или его местонахождения;

б) добавление корректирующих и/или предупредительных мероприятий в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП (например, по результатам аудитов) и управление отклонениями от процессов, указанных в системе управления качеством системы мониторинга безопасности БМКП;

в) изменения в содержащейся в мастер-файле информации, которые удовлетворяют критериям контроля системы мониторинга безопасности БМКП (в рамках мощности системы, функционирования и соблюдения требований).

54. Уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП в письменном виде должно подтверждать его уведомление в отношении следующих изменений:

а) включение БМКП в систему мониторинга безопасности БМКП, за которую отвечает уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП;

б) передача обязанностей по системе мониторинга безопасности БМКП уполномоченному лицу по мониторингу безопасности БМКП.

Описание систем мониторинга безопасности БМКП

55. В мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП должна быть описана система мониторинга безопасности БМКП одного или более БМКП владельца регистрационных удостоверений. Каждая такая система должна описываться в отдельном мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП. Данные мастер-файлы в целом должны охватывать все БМКП владельца регистрационных удостоверений, на которые выдано удостоверение о государственной регистрации.

56. Если одна система мониторинга безопасности БМКП используется несколькими владельцами регистрационных удостоверений, каждый владелец регистрационного удостоверения является ответственным за наличие мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, в котором описана система мониторинга безопасности БМКП выпускаемой им продукции. Владелец регистрационного удостоверения может делегировать на основании договора (например, партнеру по лицензии или субподрядчику) деятельность по мониторингу безопасности БМКП, за выполнение которой является ответственным владелец регистрационного удостоверения. В этом случае мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения может иметь перекрестную ссылку на весь или часть мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, стороны договора, которой была делегирована деятельность на основании соглашения о доступе к данной информации о системе со стороны владельца регистрационного удостоверения. Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить соответствие содержания ссылочного(-ых) файла(-ов) системе мониторинга безопасности БМКП, применимой к БМКП.

57. При делегировании деятельности по системе мониторинга безопасности БМКП и ее мастер-файлу владелец регистрационного удостоверения является ответственным за систему мониторинга безопасности БМКП, предоставление информации о расположении мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, ведение мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП. Делегирование деятельности по системе мониторинга безопасности БМКП и ее мастер-файлу должно подтверждаться письменными соглашениями с описанием функций и обязанностей по мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП, его предоставлению и поддержанию, а также осуществлению мониторинга безопасности БМКП согласно требованиям, установленным законодательством Российской Федерации законодательства.

58. При использовании системы мониторинга безопасности БМКП несколькими владельцами регистрационных удостоверений, партнеры должны согласовать совместное ведение соответствующих разделов в рамках своих собственных мастер-файлов в системе. О доступности мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП для владельцев регистрационных удостоверений и его предоставлении в Росздравнадзор должно быть указано в письменных соглашениях. Владельцы регистрационных удостоверений должны убедиться в том, что система мониторинга безопасности БМКП, распространяемая на их продукцию, выполняет все соответствующие требования.

Обязательная информация в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП

59. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП включает соответствующие документы с описанием системы мониторинга безопасности БМКП. Содержание мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП отражает глобальную доступность информации по безопасности БМКП, зарегистрированных на территории Российской Федерации. Содержание включает оглавление с целью обеспечения возможности быстро ориентироваться в документе.

60. Раздел мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП об уполномоченном лице по мониторингу безопасности БМКП должен включать:

а) описание обязанностей, гарантирующих наличие у уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП полномочий по системе мониторинга безопасности БМКП с целью обеспечения, содействия и повышения уровня соответствия требованиям по мониторингу безопасности БМКП;

б) контактную информацию уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП. Предоставленная контактная информация включает фамилию, почтовый адрес, номер телефона, факса, электронную почту и адрес места работы уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП;

в) информацию о применении соглашений в случае отсутствия уполномоченного лица, ответственного за мониторинг безопасности БМКП. В случае делегирования задач уполномоченным лицом по мониторингу безопасности БМКП иному исполнителю, перечень делегированных задач должен включаться в приложения к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП с указанием описания делегированной деятельности и кому она была делегирована;

д) описание квалификации уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП и опыта, имеющих отношение к деятельности по мониторингу безопасности БМКП.

61. Раздел мастер-файла об организационной структуре владельца регистрационного удостоверения должен представлять описание организационной структуры системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения. Описание должно давать четкое представление о задействованной(-ых) компании(-ях), основных отделах мониторинга безопасности БМКП и взаимоотношениях между организациями и структурными единицами, имеющими отношение к выполнению деятельности по мониторингу безопасности БМКП. В мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП должна быть представлена следующая информация:

а) организационная структура владельца регистрационного удостоверения, включая указание положения уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП в организации;

б) месторасположение(-я), в котором(-ых) осуществляется деятельность по мониторингу безопасности БМКП, включая сбор и оценку индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, ввод сообщений в базу данных по безопасности, подготовку обобщенных сообщений по безопасности зарегистрированных БМКП (ОСБ), выявление и анализ сигналов, ведение планов управления рисками, управление проведением пред- и пострегистрационными исследованиями и управление изменениями, вносимыми в информацию о безопасности БМКП.

62. В случаях делегирования деятельности по мониторингу безопасности БМКП мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен содержать описание делегируемой деятельности и/или услуг по выполнению обязательств по мониторингу безопасности БМКП.

63. Информация в разделе мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, описывающем делегирование деятельности по мониторингу безопасности БМКП, должна включать подтверждение взаимосвязи с другими организационными структурами, такое как соглашения о совместном маркетинге и привлечении подрядчиков к деятельности по мониторингу безопасности БМКП. Должно быть представлено описание местонахождения и структуры контрактов и соглашений по выполнению деятельности по мониторингу безопасности БМКП. Такое описание может быть в форме перечня/таблицы: участвующие стороны, принятые на себя обязательства, соответствующий(-ие) БМКП и территории. Перечень структурируют согласно видам организаций, оказывающих услуги (например, медицинская информация, аудиторы, медицинские услуги, обработка данных об исследованиях), коммерческим соглашениям (дистрибьюторы, партнеры по лицензии, совместный маркетинг и т.д.) и другим техническим провайдерам (например, размещение компьютерных систем на серверах провайдера). Индивидуальные контрактные соглашения должны предоставляться в ходе проверок и аудита, их перечень приводится в приложениях к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП.

64. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен содержать копии подписанных соглашений на делегирование значимой деятельности, такой как:

а) оказание услуг по мониторингу безопасности БМКП (уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП, ввод данных о безопасности, подготовка обобщенных сообщений по безопасности зарегистрированных БМКП (ОСБ), представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в электронном виде, оценка данных о безопасности и т.д.);

б) делегирование деятельности по мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП.

65. Раздел мастер-файла об источниках получения данных по безопасности содержит описание основных отделов по сбору индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях включает все ответственные стороны за сбор сообщений, получаемых по запросу, и спонтанных сообщений о нежелательных реакциях на БМКП, зарегистрированные на территории Российской Федерации, места нахождения медицинской информации, а также дочерние офисы. Эта информация может быть в форме списка с указанием страны, характера деятельности и БМКП (если данная деятельность зависит от вида БМКП). Информацию о третьих сторонах (партнеры по лицензии или местные дистрибьюторские/маркетинговые соглашения) также включают в раздел, в котором описаны контракты и соглашения.

66. Источники информации о безопасности также должны включать в себя текущий список исследований, регистров, программ поддержки или наблюдений владельца регистрационного удостоверения. В списке должен быть описан, на мировом уровне, статус каждого исследования/программы, соответствующая(-ие) страна(-ы), БМКП и основные цели. Интервенционные и неинтервенционные исследования должны указываться отдельно. Список должен содержать все исследования/программы, текущие исследования/программы, а также исследования/программы, завершенные в течение последних двух лет.

67. Раздел мастер-файла о компьютерных системах и базах данных должен содержать информацию об расположении, функциональных возможностях и ответственных за поддержание работоспособности компьютерных систем и базы данных, используемых для получения, верификации, предоставления информации по безопасности БМКП и оценки ее соответствия поставленным задачам.

68. В случае использования нескольких компьютерных систем/баз данных должна быть описана их применимость к деятельности по мониторингу безопасности БМКП таким образом, чтобы был понятен объем компьютеризации в рамках системы мониторинга безопасности БМКП. Также должен быть описан статус валидации основных аспектов функциональных возможностей компьютерной системы; а также смена контроля, структуры исследований, резервные процедуры и архивы электронных данных, важные для соблюдения требований мониторинга безопасности БМКП, описание имеющейся документации. Что касается бумажных систем (когда электронную систему используют только для срочного предоставления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях), должны быть описаны управление данными и механизмы, используемые для обеспечения целостности и доступа к данным.

69. В разделе мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП о процессах должна быть описана используемая процедурная документация (ссылки на конкретные стандартные операционные процедуры и руководства), типы данных (например, тип данных об индивидуальных случаях нежелательных реакций) и указание на способ ведения записей (например, база данных по безопасности, бумажные файлы в месте получения).

70. Процедурная документация, разработанная в соответствии с пунктами 2-48 главы II настоящего Порядка, должна находиться на рабочем месте осуществления деятельности по мониторингу безопасности БМПК.

71. В мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должно быть включено описание процессов, процедур обработки и регистрации данных при выполнении владельцем регистрационного удостоверения деятельности по мониторингу безопасности БМКП, которые должны включать следующие аспекты:

а) постоянный мониторинг соотношения пользы к риску применения БМКП, результат оценки и процесс принятия решения о мерах в случае его изменения; процесс генерирования, верификации и оценки сигналов; получение выходных данных из баз данных о безопасности, обмен данными с клиническими отделами;

б) система(-ы) управления рисками и мониторинг результатов внедрения мер минимизации рисков; в случае если в этом процессе задействовано несколько отделов, порядок их взаимодействия должен определяться письменными процедурами или соглашениями;

в) сбор, верификация, получение последующей информации, оценка и предоставление информации об индивидуальных случаях нежелательных реакций; в процедурах по данному разделу должно быть разграничение локальных и международных видов деятельности;

г) планирование, составление и предоставление обобщенных сообщений по безопасности зарегистрированных БМКП (ОСБ);

д) предоставление информации о проблемах по безопасности потребителям, медицинским работникам и в Росздравнадзор;

е) внесение изменений по безопасности в инструкцию по медицинскому применению и информацию для пациентов; процедуры должны охватывать внутренний и внешний обмен данными.

72. По каждому направлению деятельности владелец регистрационного удостоверения должен иметь подтверждение функционирования системы своевременного принятия решений и действий.

73. Раздел мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП должен содержать данные по функционированию других направлений деятельности, подтверждающие наличие системы обеспечения качества в системе мониторинга безопасности БМКП, которые включают функции и обязанности уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП, реагирование на запросы Росздравнадзора по предоставлению информации, анализ научных и медицинских публикаций, контроль изменений в базах данных по безопасности, соглашения об обмене данными по безопасности, архивирование данных о безопасности, аудит мониторинга безопасности БМКП, контроль системы качества и обучение. В ходе обзора можно использовать таблицу со всеми процедурными документами мониторинга безопасности БМКП (название и номер).

74. Раздел мастер-файла о применении системы мониторинга безопасности БМКП должен содержать подтверждение непрерывного мониторинга функционирования системы мониторинга безопасности БМКП, в том числе контроль основных результатов. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен содержать описание методов мониторинга:

а) описание процедуры оценки правильности предоставления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Должны быть представлены рисунки/графики, подтверждающие своевременность предоставления информации в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации;

б) описание контрольных показателей, используемых для контроля качества предоставленной информации и деятельности по мониторингу безопасности БМКП, в том числе информации, полученной от Росздравнадзора, в отношении качества предоставления сообщений о нежелательных реакциях, обобщённых сообщений по безопасности зарегистрированных БМКП (далее - ОСБ) или других предоставляемых данных;

в) анализ своевременности предоставления ОСБ в Росздравнадзор (должны быть отражены последние данные, используемые владельцем регистрационного удостоверения для оценки соблюдения требований);

г) анализ своевременности внесения изменений по безопасности по сравнению с устанавливаемыми конечными сроками, а также дату и описание необходимых изменений по безопасности, которые были выявлены, но еще не были поданы;

д) анализ выполнения обязательств по плану управления рисками или других обязательств, или требований, имеющих отношение к мониторингу безопасности БМКП;

е) список показателей деятельности по мониторингу безопасности БМКП.

Должны быть описаны и объяснены цели применения системы мониторинга безопасности БМКП. В приложение к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП должен быть включён список показателей деятельности.

75. Раздел мастер-файла по мониторингу безопасности БМКП о системе качества должен содержать описание системы управления качеством в рамках структуры организации и применения системы качества в мониторинге безопасности БМКП в которое должно быть включено следующее:

1) Список документально оформленных процедур и процессов, имеющих отношение к деятельности по мониторингу безопасности БМКП с указанием их взаимосвязи с другими функциями и подходами к оценке процедур. Список содержит номер документа, название, дату вступления в силу (для всех стандартных операционных процедур, рабочих инструкций и руководств) и описание доступа к документам. Указывают стандартные операционные процедуры, принадлежащие организациям, предоставляющим услуги и другим третьим сторонам.

2) Описание управления ресурсами в ходе осуществления деятельности по мониторингу безопасности БМКП включающее:

а) организационную структуру с количеством людей, участвующих в осуществлении деятельности по мониторингу безопасности БМКП, включая ссылку на нахождение квалификационных документов;

б) список мест нахождения персонала;

в) краткое описание процесса обучения, включая ссылку на нахождение документов об обучении;

г) список инструкций по критическим процессам с указанием необходимых данных по документам.

Персонал должен быть обучен осуществлению деятельности по мониторингу безопасности БМКП. Это касается не только персонала в отделах мониторинга безопасности БМКП, но и лиц, которые могут получать сообщения о безопасности.

3)Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен включать информацию об аудите системы обеспечения качества в системе мониторинга безопасности БМКП. Приложение к мастер файлу по мониторингу безопасности БМКП должно включать описание метода планирования аудитов системы мониторинга безопасности БМКП и механизмов репортирования, а также текущий список запланированных и завершенных аудитов системы мониторинга безопасности БМКП. Этот список должен содержать дату(-ы), область проведения и состояние завершения аудитов провайдерами услуг, специфические виды деятельности по мониторингу безопасности БМКП или места выполнения функций по мониторингу безопасности БМКП, а также операционные области взаимодействия, имеющие отношение к выполнению обязательств.

Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП также должен содержать комментарии по аудитам, в ходе которых были получены значимые результаты. Это означает, что результаты, которые были оценены как существенные или критические, должны быть указаны в перечне проведенных аудитов, а также дано краткое описание плана корректирующих или предупредительных действий с конечными сроками исполнения. Должна быть приведена ссылка на полный отчет о проведенном аудите, документ(-ы) с планом корректирующих и предупредительных мер. Комментарии, корректирующие и предупреждающие действия, а также указание о нахождении отчета о проведенном аудите должны включаться в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП до тех пор, пока не будут полностью выполнены корректирующие и/или предупреждающие действия, то есть комментарии удаляют только после того, как будут продемонстрированы достигнутые результаты выполненных корректирующих действий и/или предоставлено подтверждение или подтверждено независимой стороной значительное улучшение системы.

В качестве средства управления системой мониторинга безопасности БМКП и обеспечения основания для проведения аудита или проверки, мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен содержать описание процесса регистрации, обработки и устранения, выявленных в системе управления качеством отклонений.

76. Приложение к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП должно содержать следующие документы:

а) Перечень БМКП, зарегистрированных владельцем регистрационного удостоверения на территории Российской Федерации и в других странах, на которые распространяется мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП, включая название БМКП, и название страны, в которой действует удостоверение о государственной регистрации, номер(-а) удостоверений о государственной регистрации.

В перечне должно указываться наличие специфических требований к контролю безопасности БМКП (например, введение мер минимизации рисков, описанных в плане управления рисками).

В случае совместных систем мониторинга безопасности БМКП, включают перечень БМКП и владельцев регистрационных удостоверений, которые применяют систему мониторинга безопасности БМКП, описанную в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП таким образом, чтобы в наличии был полный перечень БМКП, на которые распространяется мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП.

б) Перечень контрактных договоренностей, касающихся делегированной по мониторингу безопасности БМКП деятельности, включая БМКП и территорию(-и).

в) Перечень задач, делегированных уполномоченным лицом по мониторингу безопасности БМКП.

г) Список завершенных за 10-летний период аудитов и список запланированных аудитов.

д) Перечень показателей деятельности по мониторингу безопасности БМКП в случаях, при необходимости.

е) Перечень находящихся в ведении владельца регистрационных удостоверений других мастер-файлов системы мониторинга безопасности БМКП.

Контроль изменений, версии и архивирование

77. Владелец регистрационного удостоверения должен разработать и применять процедуры контроля изменений информации включенной в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП и информировании об этих изменениях лиц и организаций, участвующих в осуществлении деятельности по мониторингу безопасности БМКП. Изменения, вносимые в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП, должны регистрироваться таким образом, чтобы в наличии постоянно была история изменений с указанием даты и контекста изменений. Постоянно обновляемую информацию, такую как перечни БМКП и стандартные операционные процедуры или данные по соответствию требованиям, можно регистрировать через историю изменений, которые могут включать данные контролируемых систем (например, электронных систем управления данными или нормативно-правовых баз данных). Таким образом, можно управлять замененными версиями документов за пределами текстового наполнения мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, при условии учета истории изменений и их предоставления Росздравнадзору по запросу. Создание новой версии мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, должно быть обосновано (например, необходимостью внесения существенных или важных изменений текстового наполнения мастер-файла).

78. Владельцы регистрационных удостоверений должны обосновать выбранный метод и разработать процедуры контроля документации с целью управления процессом поддержания мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП. Основной принцип заключается в том, что, представляя собой основание для аудитов и проверок, мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должны содержать описание системы мониторинга безопасности БМКП в текущий момент времени, но оценка функционирования и направленности системы мониторинга безопасности БМКП на предшествующих этапах может потребовать дополнительного ознакомления с системой.

79. При внесении изменений в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП также должны учитываться совместные системы мониторинга безопасности БМКП и делегированная деятельность по мониторингу безопасности БМКП. Контроль изменений должен предусматривать регистрацию даты и контекста уведомлений Росздравнадзора, уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП и третьих сторон о вносимых изменениях.

80. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен быть в читаемой и доступной форме. Владельцем регистрационного удостоверения должно быть представлено описание процедуры архивирования на электронных и/или печатных носителях мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП.

Предоставление мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП

81. Уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП должно иметь постоянный доступ к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП. Информация в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП должна исчерпывающе, правильно отражать действующую систему мониторинга безопасности БМКП в текущий момент времени, для этого должно проводиться обновление информации мастер-файла, и выполнение пересмотра с учетом результатов мониторинга безопасности БМКП, научного прогресса и изменений в законодательстве Российской Федерации о проведении мониторинга безопасности БМКП.

82. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен быть оформлен в электронной или бумажной форме. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен быть в читаемой, полной и доступной форме, обеспечивающей возможность оценки документов и прослеживаемости изменений.

Обязанности

83. В целях осуществления приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских клеточных продуктов, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими биомедицинскими клеточными продуктами, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов, владельцы регистрационных удостоверений БМКП, либо уполномоченные ими юридические лица должны разработать и внедрить систему мониторинга безопасности БМКП с целью контроля и наблюдения за одним или более БМКП. Они также должны создать и поддерживать мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП, в котором осуществляется регистрация деятельности по мониторингу безопасности БМКП в отношении одного или более зарегистрированных БМКП. Владелец регистрационного удостоверения должен назначить уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП, отвечающее за создание и функционирование системы мониторинга безопасности БМКП, описанной в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП.

84. Владелец регистрационного удостоверения БМКП должен разработать и создать мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП на территории Российской Федерации. В мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП должна быть описана действующая на текущий момент времени на территории подачи заявления система мониторинга безопасности БМКП. Можно включить информацию о компонентах системы, которые будут внедряться в будущем, но они должны быть указаны как запланированные, а не внедренные или действующие.

85. Передача работы по созданию и поддержанию мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП третьей стороне должна быть задокументирована. При передаче работы по созданию и поддержанию мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, владелец регистрационного удостоверения является ответственным за соблюдение требований, установленных законодательством Российской Федерации в отношении мониторинга безопасности БМКП.

86. В случае смены уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП или контактной информации, а также местонахождения мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, владелец регистрационного удостоверения должен уведомить об изменениях Росздравнадзор. Владельцы регистрационных удостоверений должны обновлять информацию об уполномоченном лице по мониторингу безопасности БМКП и адресе нахождения мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП.

Доступность мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП

87. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен поддерживаться владельцем регистрационного удостоверения в действующем и доступном для уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП состоянии. Если один и тот же мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП используют более одного владельца регистрационного удостоверения (в случае использования общей системы мониторинга безопасности БМКП), мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен быть доступен для каждого их них.

IV. Аудит системы мониторинга безопасности БМКП
Структуры и процессы

88. Целью проведения аудита системы мониторинга безопасности БМКП должно быть подтверждение соответствия и эффективности внедрения и функционирования системы мониторинга безопасности БМКП, путем анализа и оценки объективных фактов, включая систему качества системы мониторинга безопасности БМКП.

89. Аудит должен представлять собой систематический, упорядоченный, независимый и документированный процесс получения и объективной оценки фактов, характеризующих работу системы мониторинга безопасности БМКП, с целью определения степени выполнения критериев аудита, способствующих улучшению процессов управления рисками, контроля и управления процессами. Аудиторские факты должны состоять из записей, документальных подтверждений или иной информации, которая имеет отношение к критериям аудита и поддается проверке. Критерии аудита должны отражать стандарты выполнения и контроля деятельности, по отношению к которым выполняется оценка проверяемой стороны и ее деятельности. Применительно к системе мониторинга безопасности БМКП критерии аудита должны отражать требования, предъявляемые к системе мониторинга безопасности БМКП, в том числе её системе качества выполняемых процедур по мониторингу безопасности БМКП, которые определяются требованиями, установленными законодательством Российской Федерации и настоящего Порядка.

90. При планировании аудитов в областях высокого риска для системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения, в том числе системы качества системы мониторинга безопасности БМКП, должен использоваться подход, основанный на определении вероятности наступления события, которое окажет влияние на достижение поставленных целей с учетом серьезности его последствий и/или вероятности не обнаружения другими методами, то есть оценке риска. В осуществлении деятельности по мониторингу безопасности БМКП, первостепенное значение имеет риск причинения вреда здоровью населения. Риск оценивается на следующих этапах:

а) планирование аудита на стратегическом уровне, результатом которого является стратегия аудита (долгосрочный подход), которая утверждается руководством владельца регистрационного удостоверения;

б) планирование аудита на тактическом уровне, результатом которого является программа аудита, установление целей аудита и области распространения аудита;

в) планирование аудита на оперативном уровне, результатом которого является план аудита для отдельных аудиторских задач, определение приоритетов задач аудита на основании оценки рисков, использование методов выборочного исследования и тестирования, основанных на риске, отчетность по результатам аудитов в соответствии с относительным уровнем риска, а также рекомендации по аудиту.

Оценка риска должна подтверждаться документально для стратегического, тактического и оперативного планирования аудиторской деятельности системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения.

Принимая решение о проведении аудита какого-либо филиала или третьего лица, владелец регистрационного удостоверения должен учитывать характер и критичность мероприятий по мониторингу безопасности БМКП, которые проводятся в настоящее время филиалом или третьей стороной от имени владельца регистрационного удостоверения.

91. В стратегии аудита должно быть представлено планирование аудиторских мероприятий, проведение которых запланировано на срок более одного года, как правило, на период 2-5 лет. Стратегия аудита должна включать в себя перечень аудиторских проверок, выполнение которых может быть достаточным. Стратегия аудита должна использоваться для определения области, намеченной для проведения аудита, темы аудита, а также методов и допущений (включая, например, оценку риска), на которых основана программа аудита.

92. Стратегия аудита должна охватывать организацию управления процессом, управление рисками и средства внутреннего контроля всех составляющих системы мониторинга безопасности БМКП, включая следующие:

а) процессы и задачи системы мониторинга безопасности БМКП;

б) процессы и задачи системы качества деятельности в системе мониторинга безопасности БМКП;

в) организацию взаимодействия между подразделениями;

г) мероприятия по мониторингу безопасности БМКП, проводимые подчиненными организациями или делегированные другой организации (например, региональным центрам, предоставляющим информацию, филиалам владельца регистрационного удостоверения, третьим лицам, таким как подрядные организации и другие владельцы регистрационных удостоверений).

93. При выполнении процедуры оценки риска должны учитываться факторы риска, которые включают:

а) изменения в законодательстве Российской Федерации по мониторингу безопасности БМКП;

б) крупную реорганизацию или другие преобразования системы мониторинга безопасности БМКП, слияния, приобретения;

в) изменение ключевых управленческих функций;

г) риск нехватки подготовленных и опытных сотрудников мониторинга безопасности БМКП (например, ввиду значительной текучести персонала, недостатков в процессах обучения, реорганизации, увеличения объемов работ);

д) существенные изменения в системе мониторинга безопасности БМКП с момента предыдущего аудита (например, введение новой базы данных по мониторингу безопасности БМКП или значительное обновление существующей базы данных, изменения процессов и видов деятельности);

е) первый зарегистрированный в Российской федерации БМКП данного состава;

ж) БМКП на рынке с введенными мерами минимизации рисков или другими условиями обращения, связанными с профилем безопасности БМКП;

з) степень влияния процесса на функционирование системы мониторинга безопасности БМКП;

и) результаты предыдущих аудитов (первый аудит этой области/процесса, результаты предыдущего аудита);

к) выявленные процедурные недостатки/несоответствия, касающиеся конкретных областей деятельности/процессов;

л) другие организационные изменения, которые могут негативно отразиться на деятельности по мониторингу безопасности БМКП (например, изменение вспомогательной функции информационно-технологической поддержки).

94. В программе аудита должен быть представлен перечень аудитов, состоящий из одного или нескольких аудитов, запланированных на конкретный срок, обычно на один год. Подготовка программы аудитов должна проводиться в соответствии с долгосрочной стратегией аудита. Программу аудита должна быть одобрена руководителем владельца регистрационного удостоверения БМКП.

95. Основанная на риске программа аудита должна основываться на оценке рисков и ориентирована на оценку следующих аспектов:

а) система качества системы мониторинга безопасности БМКП;

б) критические процессы в системе мониторинга безопасности БМКП;

в) ключевые системы контроля, опирающиеся на мероприятия мониторинга безопасности БМКП;

г) области высокого риска после внедрения процедур контроля и мер минимизации риска;

96. Основанная на риске программа аудита должна учитывать результаты предыдущих аудитов в части недостаточного охвата областей деятельности, направлений высокого риска, а также непосредственного указания руководства и/или лиц, которые являются ответственными за систему мониторинга безопасности БМКП.

97. Документация программы аудита должна включать краткое описание плана каждого аудита, который будет проведен, в том числе объем аудита и цели. Обоснование сроков, периодичности и объема отдельных аудитов, которые являются частью программы аудитов, должны основываться на документально оформленной оценке рисков. Основанные на оценке риска аудиты системы мониторинга безопасности БМКП должны проводиться регулярно. Внесение изменений в программу аудита должно документироваться.

98. Владелец регистрационного удостоверения должен разработать и внедрить письменные процедуры с учетом планирования и проведения отдельных аудитов. Сроки реализации мер, необходимых для выполнения отдельного аудита, должны устанавливаться в процедурах, связанных с проведением аудита. Владелец регистрационного удостоверения должен проводить аудиты в соответствии с письменными процедурами и данной главой настоящего Порядка.

Отдельные аудиты системы мониторинга безопасности БМКП должны проводиться в соответствии с утвержденной программой аудита, основанной на рисках определяемых в соответствии с пунктами 114-119 настоящего Порядка. При планировании отдельных аудитов аудитор должен определить и оценить риски, сопряженные с рассматриваемой областью, применяя самые подходящие методы выборочных исследований и тестирования. Метод выполнения аудита должен быть документирован в плане проведения аудита.

99. Выводы аудиторов должны документально отражаться в аудиторском заключении и своевременно докладываться руководству владельца регистрационного удостоверения БМКП. В процесс аудита должны быть включены процедуры передачи выводов аудита объекту аудита, получения обратной связи и предоставления аудиторской отчетности руководству владельца регистрационного удостоверения БМКП и заинтересованным сторонам, в том числе лицам, ответственным за систему мониторинга безопасности БМКП, в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации и рекомендаций по аудиту системы мониторинга безопасности БМКП. Результаты аудита должны представляться в соответствии с относительным уровнем риска и классифицироваться с целью указания их критичности по отношению к рискам, влияющим на систему мониторинга безопасности БМКП, процессы и компоненты процессов. Система классификации должна быть указана в описании системы качества мониторинга безопасности БМКП и должна учитывать пороговые значения, которые должны использоваться в дальнейшей отчетности:

а) критическим является принципиальный недостаток/несоответствие одного или нескольких процессов, или выполняемых процедур системы мониторинга безопасности БМКП, который отрицательно влияет на всю систему мониторинга безопасности БМКП и/или права, безопасность и благополучие пациентов, и/или представляет потенциальную угрозу здоровью населения и/или представляет собой серьезное нарушение требований, установленных законодательством Российской Федерации;

б) существенным является значительный недостаток/несоответствие одного или нескольких процессов или выполняемых процедур системы мониторинга безопасности БМКП, или принципиальный недостаток какой-либо части одного или нескольких процессов или выполняемых процедур мониторинга безопасности БМКП, что отрицательно сказывается на всем процессе и/или потенциально может сказаться на правах, безопасности и благополучии пациентов, и/или может представлять потенциальную опасность для здоровья населения и/или представляет собой нарушение требований, установленных законодательством Российской Федерации, которые, однако, не считаются серьезными.

в) несущественным является недостаток/несоответствие какого-либо компонента одного или нескольких процессов, или выполняемых процедур системы мониторинга безопасности БМКП, которые, как ожидается, не могут отрицательно сказаться на всей системе мониторинга безопасности БМКП или процессе и/или правах, безопасности и благополучии пациентов и доноров.

100. В процедурах проведения аудита должны быть установлены приоритеты корректирующих и предупредительных действий, основанных на результатах аудита, для устранения выявленных критических и существенных недостатков/несоответствий системы мониторинга безопасности БМКП. Точные сроки действий, связанных с выявленным критическим недостатком/несоответствием, могут варьироваться в зависимости от характера выводов и запланированного действия.

101. Руководство владельца регистрационного удостоверения БМКП должно разработать и внедрить процессы принятия решений по результатам аудита системы мониторинга безопасности БМКП, которые включают анализ изначальной причины выявленного недостатка, анализ влияния выявленных результатов аудита, а также подготовку плана корректирующих и предупредительных мероприятий.

102. Руководство владельца регистрационного удостоверения БМКП должно предпринять меры по устранению недостатков, выявленных в процессе аудита. Выполнение действий должно систематически контролироваться. Информация о ходе реализации корректировочных и предупредительных действий должна периодически доводиться до сведения руководства владельца регистрационного удостоверения БМКП. Подтверждение завершения комплекса корректировочных и предупредительных действий должно документироваться. Программа аудита должна предусматривать возможность проведения контрольных аудитов, которые выполняются по мере необходимости, с целью подтверждения завершения выполнения корректировочных и предупредительных действий.

Система качества и документирования

103. Владелец регистрационного удостоверения БМКП должен назначить лицо, которое отвечает за деятельность по аудиту в области мониторинга безопасности БМКП. Деятельность по выполнению аудитов системы мониторинга безопасности БМКП должна быть независимой. Руководство организации должно обеспечить независимость и объективность аудиторов и подтвердить это документально.

Аудиторы должны быть свободны от вмешательства в определение объема аудита, проведение аудита системы мониторинга безопасности БМКП и информирование о результатах аудита. Основная отчетность должна направляться руководству владельца регистрационного удостоверения БМКП, которое является ответственным за исполнительскую и управленческую структуру, что позволяет аудитору(-ам) выполнять свои обязанности и представить независимое и объективное аудиторское заключение. Аудиторы могут консультироваться с экспертами, персоналом, участвующим в процессах по мониторингу безопасности БМКП, а также с лицом, уполномоченным по мониторингу безопасности БМКП, при сохранении непредвзятого отношения и отсутствии влияния на объективность и качество выполняемых работ.

104. Аудиторы должны обладать и поддерживать требуемую квалификацию с точки зрения знаний, навыков и способностей, необходимых для эффективного проведения аудиторских мероприятий системы мониторинга безопасности БМКП, а также участия в них. Аудиторы должны обладать навыками, умениями и знаниями в областях:

а) принципов, процедур и методов аудита;

б) законодательства Российской Федерации, руководств и других требований, относящихся к системе мониторинга безопасности БМКП;

в) мероприятий, процессов и процедур мониторинга безопасности БМКП;

г) систем управления;

д) организационных систем.

105. Оценку аудиторской деятельности владелец регистрационного удостоверения должен проводить посредством текущей и периодической оценки всей аудиторской деятельности, отзывов объекта аудита и самооценки аудиторской деятельности (например, контроль качества аудиторской деятельности, соблюдение кодекса поведения, программ аудита и аудиторских процедур).

106. В случае если владелец регистрационного удостоверения БМКП принимает решение прибегнуть к внешнему поставщику аудиторских услуг для выполнения требований по аудиту системы мониторинга безопасности БМКП, должны быть соблюдены следующие требования:

а) требования и подготовка оценки аудиторского риска, стратегии аудита, программы аудита и отдельных аудиторских заданий владелец регистрационного удостоверения БМКП доводит до сведения поставщиков услуг в письменной форме;

б) объем работы, задачи и процедурные требования к проведению аудита владельце регистрационного удостоверения БМКП доводит до сведения поставщиков услуг в письменной форме;

в) владелец регистрационного удостоверения БМКП получает документальное подтверждение независимости и объективности поставщиков аудиторских услуг;

г) поставщик аудиторских услуг соблюдает требования настоящего Порядка.

107. Отчеты об аудитах и сведения, подтверждающие завершение действий по результатам аудита, должны храниться в соответствии с требованиями пунктов 15-18 настоящего Порядка.

Требования к проведению аудита

108. Владелец регистрационного удостоверения должен регулярно проводить основанные на риске аудиторские проверки своей системы мониторинга безопасности БМКП, включая аудит системы качества системы мониторинга безопасности БМКП, с целью обеспечения соответствия действующей системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения аудитов и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны документироваться.

109. Уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП должно получать отчеты о результатах аудита системы мониторинга безопасности БМКП, а также предоставлять информацию аудиторам, имеющим отношение к оценке рисков, включая сведения о состоянии выполнения корректирующих и предупредительных мероприятий. УЛМБ должно получать информацию о результатах любого аудита, имеющего отношение к системе мониторинга безопасности БМКП, вне зависимости от места его проведения.

110. В целях обеспечения согласованного и гармонизированного планирования, реализации и отчетности, аудиты должны основываться на принятой терминологии и методологии.

111. Владелец регистрационного удостоверения должен включать критические и существенные результаты аудита системы мониторинга безопасности БМКП в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП. Основываясь на результатах аудита, владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить подготовку и реализацию плана, в котором подробно указать корректирующие и предупреждающие мероприятия. После выполнения корректирующих и предупредительных мероприятий в полном объеме запись в мастер-файле может быть удалена. Для удаления каких-либо сведений, касающихся аудита, из мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП требуются объективные подтверждающие данные завершения проведения корректирующих и предупредительных мероприятий.

112. Владелец регистрационного удостоверения должен включить список запланированных и проведенных аудитов в приложение к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП, а также проводить запланированные аудиты с соблюдением обязательств по отчетности, предусмотренных требованиями, установленными законодательством Российской Федерации, настоящим Порядком и внутренними правилами отчетности. Даты и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны быть документированы.

113. Владелец регистрационного удостоверения должен определить круг лиц, имеющих доступ к документам и информацией, собранной внутренним аудитором.

V. Система управления рисками

114. Процесс функционирования системы управления рисками должен состоять из трех взаимосвязанных и повторяющихся стадий:

а) Характеристика профиля безопасности БМКП, включая известные и неизвестные аспекты.

б) Планирование деятельности по мониторингу безопасности БМКП по характеристике рисков и выявлению новых рисков, а также повышения общего уровня знаний о профиле безопасности БМКП.

в) Планирование и осуществление деятельности по минимизации последствий рисков, а также оценки эффективности данной деятельности.

Структуры и процессы

115. Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения БМКП при максимально возможном превышении пользы определенного БМКП (или совокупности БМКП) над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Это может быть достигнуто либо путем увеличения пользы или путем снижения рисков. Процесс управления рисками должен носить цикличный характер и состоять из повторяющихся этапов по определению и анализу рисков и пользы, оценке соотношения польза-риск с определением возможности оптимизации, выбору и планированию методов характеристики/минимизации рисков, внедрению мероприятий по минимизации/характеристике рисков, сбору данных с мониторингом эффективности принятых мер.

116. Основными организациями, непосредственно вовлеченными в планирование управления рисками БМКП, являются владельцы регистрационных удостоверений.

В отношении процесса управления рисками, связанными с выпускаемым БМКП, владелец регистрационного удостоверения должен проводить:

а) постоянный контроль рисков, связанных с применением БМКП, и предоставление результатов в Росздравнадзор, в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации по мониторингу безопасности БМКП;

б) принятие необходимых мер для минимизации рисков, связанных с применением БМКП, а также для достижения максимально возможной пользы, включая обеспечение достоверности всей информации, предоставляемой владельцем регистрационного удостоверения в отношении БМКП, а также ее активное обновление и предоставление новой информации по мере ее получения.

117. Основными пострегистрационными документами мониторинга безопасности БМКП являются план управления рисками (ПУР) и обобщённые сообщения по безопасности зарегистрированных БМКП (ОСБ). ОСБ должен рассматривать общий профиль безопасности БМКП как часть интегрированной оценки риска и пользы БМКП в установленные временные периоды, поэтому в нем должен рассматриваться общий профиль риска и пользы применения БМКП в максимально широком диапазоне возможных нежелательных реакций. ПУР обеспечивает управление балансом риска и пользы применение БМКП и планирование мероприятий по снижению рисков. В ПУР в качестве проблем по безопасности БМКП должны рассматриваться риски, классифицированные как важные идентифицированные или важные потенциальные риски.

В случае если ОСБ и ПУР предоставляются одновременно, ПУР должен отражать заключение по профилю безопасности и эффективности, сделанное в ОСБ. Например, если в ОСБ сделан вывод о выявлении нового сигнала и его отнесению к числу важных идентифицированных или важных потенциальных рисков, данный риск должен быть включен в число проблем по безопасности в обновленную версию ПУР, предоставляемую одновременно с ОСБ. План по мониторингу безопасности БМКП и план минимизации рисков в этом случае должны быть обновлены с учетом предложений владельца регистрационного удостоверения по дальнейшему изучению данной проблемы по безопасности и мерам минимизации сопряженного с ней риска.

118. Основные вопросы, которые должны рассматриваться при подготовке или пересмотре плана управления рисками для БМКП:

1) Спецификация по безопасности

а) были ли включены в спецификацию безопасности все разделы;

б) были ли пересмотрены все данные при составлении спецификации по безопасности, то есть имеются ли важные (нерешенные) вопросы из других разделов досье, которые не были рассмотрены в спецификации по безопасности;

в) если часть целевой популяции не была изучена, были ли включены проблемы по безопасности в связи с потенциальными рисками и отсутствующей информацией;

г) какие существуют ограничения базы данных по безопасности, и какую степень уверенности она обеспечивает в отношении правильности оценки профиля безопасности БМКП;

д) включает ли спецификация по безопасности оценку специфических рисков, например, таких как применение не по одобренным показаниям, риск неправильного применения, риск медицинской ошибки, передачи инфекционных агентов, риски для здоровья доноров;

е) представляет ли спецификация по безопасности реальное отражение проблем по безопасности, то есть включены ли в нее важные выявленные риски, важные потенциальные риски и важная отсутствующая информация, касающихся БМКП;

ж) содержит ли спецификация по безопасности БМКП, состав которого аналогичен ранее зарегистрированному БМКП, все проблемы по безопасности, установленные для первого зарегистрированного БМКП данного состава;

з) соответствует ли указанное место БМКП в терапевтическом арсенале предполагаемому назначению и медицинской практике.

2) План мониторинга безопасности БМКП

а) все ли проблемы по безопасности, устанавливаемые спецификацией по безопасности, включены в план мониторинга безопасности БМКП;

б) достаточно ли рутинных мероприятий по мониторингу безопасности БМКП (как это представлено в описании системы мониторинга безопасности БМКП) или есть необходимость в проведении дополнительных мероприятий по мониторингу безопасности БМКП;

в) дано ли четкое определение и описание деятельности по мониторингу безопасности БМКП в плане по мониторингу безопасности БМКП, является ли данная информация достаточной для идентификации или характеристики рисков, или предоставления отсутствующей информации;

г) включает ли ПУР достаточные предложения для мониторинга медицинских ошибок при применении БМКП или прижизненном донорстве;

д) являются ли предложенные дополнительные исследования необходимыми и/или полезными;

ж) согласно представленным проектам протоколов исследований являются ли предлагаемые исследования в плане мониторинга безопасности БМКП достаточными для изучения рисков и выполнимыми;

з) определены ли основные сроки и этапы в отношении предлагаемых мер, предоставления результатов и обновления плана мониторинга безопасности БМКП.

3) Планы пострегистрационных исследований безопасности

а) соответствует ли описание эффективности БМКП и информации об исследованиях и конечных точках, на которых она основывалась, содержанию досье;

б) носят ли какие-либо из предложенных исследований рекламный характер, то есть не являются ли исследованиями, которое не ставит перед собой достоверный научный вопрос в качестве первоочередной цели и которое предназначено для повышения спроса на БМКП;

в) насколько надежны данные по эффективности и существует ли необходимость запроса на проведение дальнейших исследований эффективности в качестве условия получения регистрационного удостоверения.

4) Мероприятия по минимизации рисков

а) отражает ли информация о БМКП все важные выявленные риски и важную отсутствующую информацию;

б) необходимо ли включить в информацию о БМКП потенциальные риски, актуальные в отношении безопасного и эффективного применения БМКП;

в) соответствует ли предлагаемая формулировка о рисках и их выявлении информации и рекомендациям в инструкции по применению;

г) рассмотрел ли владелец регистрационного удостоверения пути снижения риска медицинских ошибок при применении БМКП;

д) были ли новые данные включены в информацию о БМКП, меры (включая разработку конструкции устройства в случае необходимости) и дизайн упаковки;

е) были ли предложенные мероприятия по минимизации рисков соответствующими степени риска и достаточно ли их;

ж) были ли предложены дополнительные мероприятия по минимизации рисков и могут ли они быть оценены как соответствующие рискам и обоснованные;

з) включено ли подробное описание предложенных методик для измерения и оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков и являются ли они целесообразными;

и) были ли критерии оценки эффективности дополнительных мероприятий по минимизации рисков определены изначально.

5) При оценке обновления

а) были ли новые данные включены в спецификацию по безопасности;

б) были ли в план мониторинга безопасности БМКП внесены изменения (если это необходимо с учетом новых данных);

в) насколько эффективными были введенные мероприятия по минимизации рисков;

г) были ли в случае необходимости предложены изменения в мероприятия по минимизации рисков;

д) свидетельствуют ли новые данные о том, что требуется официальная оценка соотношения польза/риск (если это еще не было сделано в ОСБ).

119. Несмотря на то, что в процесс написания ПУР могут быть вовлечены множество экспертов, ответственным за его качество, точность и научную целостность является уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП. Владелец регистрационного удостоверения должен обновлять ПУР, когда становится доступной новая информация, обеспечивая качество выполнения работы в соответствии с пунктами 2-48 настоящего Порядка. Владелец регистрационного удостоверения должен контролировать и документировать процедуры предоставления ПУР в Росздравнадзор с указанием дат предоставления и значительных изменений, внесенных в каждую версию ПУР.

VI. Организация работы с информацией о нежелательных реакциях на БМКП
Структуры и процессы

120. Владельцы регистрационных удостоверений должны принимать меры, чтобы проводить сбор и упорядочение сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, связываемых с применением БМКП, полученных из различных источников без предварительного запроса и поступивших по запросу.

В целях обеспечения возможности сбора достаточного количества сообщений о нежелательных реакциях и их последующей научно обоснованной оценки должна развиваться система мониторинга безопасности БМКП.

121. Система мониторинга безопасности БМКП должна быть разработана таким образом, чтобы она обеспечивала оценку качества собранных сообщений о нежелательных реакциях в отношении подлинности, разборчивости, точности, последовательности, возможности выполнения проверки и максимальной полноте данных для их клинической оценки.

Система должна быть структурирована таким образом, чтобы она позволяла своевременно валидировать отчеты о подозреваемых нежелательных реакциях и обмениваться ими с Росздравнадзором в сроки, соответствующие требованиям, установленным законодательством Российской Федерации.

122. В случае, если информация об одной нежелательной реакции поступает от нескольких репортеров, таких как работник системы здравоохранения, пациент, донор или другое физическое лицо, должны сохраняться данные по всем репортерам.

В случае получения сообщения о развитии нежелательного явления, в котором отсутствует указание о наличии причинно-следственной связи, данное нежелательное явление должно рассматриваться как нежелательная реакция. Исключение составляют сообщения, в которых репортером сделано указание об отсутствии взаимосвязи между нежелательным явлением и применением подозреваемого БМКП.

123. Для обнаружения информации способной оказать влияние на оценку профиля безопасности и соотношения пользы к риску применения БМКП, в том числе для обнаружения новых сигналов, связанных с безопасностью, владельцы регистрационных удостоверений должны выполнять систематический обзор литературы справочных баз данных научной литературы не реже одного раза в неделю. Владелец регистрационного удостоверения должен удостовериться, что обзор литературы включает использование баз данных, которые содержат максимальное количество ссылок на статьи, имеющие отношение к БМКП.

Владелец регистрационного удостоверения должен просматривать сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, опубликованные в научно-медицинской литературе, в том числе опубликованные материалы конференций, чтобы выявлять и регистрировать сообщения о нежелательных реакциях, связанных с БМКП, представляющие собой спонтанные сообщения или сообщения, выявленные в ходе неинтервенционных пострегистрационных исследований.

Если в публикации упоминается несколько БМКП, то владелец регистрационного удостоверения должны рассматривать только те БМКП, которые определяются автором(-ами) публикации как имеющие возможную причинно-следственную взаимосвязь с выявленными подозреваемыми нежелательными реакциями.

Сообщения, оцененные как валидные, подлежат предоставлению в Росздравнадзор в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации по мониторингу безопасности БМКП. Начало отсчета времени, установленного для предоставления сообщения о нежелательной реакции, определяется с момента, когда в распоряжении владельца регистрационного удостоверения оказалась информация по случаю нежелательной реакции, отвечающая требованиям по минимальной информации для срочного репортирования. Должен оформляться один случай нежелательной реакции для каждого идентифицированного пациента, о котором сообщается, и в сообщении следует предоставлять важную для оценки медицинскую информацию. Ссылка(-и) на публикацию должна приводиться как источник сообщения о нежелательной реакции.

124. Если владельцу регистрационного удостоверения становится известно о сообщении о подозреваемой нежелательной реакции из немедицинского источника, например, из непрофильной прессы или других средств информации, он должен обрабатывать его как сообщение о нежелательной реакции. Следует принять меры, чтобы получить минимальную необходимую информацию, которая представляет собой валидное сообщение о нежелательной реакции.

125. Владелец регистрационного удостоверения должен проводить регулярный анализ информации Интернет-ресурсов или цифровых средств информации, находящимися в его собственности или которые он оплачивает или контролирует. Следует обеспечить такую периодичность просмотра указанных источников, чтобы выполнялось требование по времени предоставления потенциальных валидных сообщений о нежелательных реакциях в Росздравнадзор, считая с даты, когда информация была размещена.

Владельцам регистрационных удостоверений рекомендуется выполнение активного мониторинга специальных интернет-сайтов или цифровых средств информации, таких как сайты поддержки пациентов или групп с определенными заболеваниями, чтобы проверять, описывают ли они важные вопросы безопасности, которые могут потребовать составления сообщения в соответствии с действующими требованиями. Периодичность мониторинга этих сайтов или цифровых средств информации должна определяться рисками, связанными с мониторируемым БМКП.

Случаи подозреваемых нежелательных реакций из сети Интернет или цифровых средств информации, должны обрабатываться как сообщения о нежелательных реакциях.

126. Срочному репортированию подлежат только индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях, которые имеют положительные результаты валидации. С целью выполнения этого требования все сообщения о нежелательных реакциях до их представления в Росздравнадзор должны быть подвергнуты валидации на наличие минимальной требуемой информации. Минимальная требуемая информация включает:

а) идентифицируемый репортер (первоисточник), который может быть идентифицирован по имени или инициалам, адресу или квалификации (например, врач, другой медицинский специалист, пациент, донор или другое физическое лицо, не являющееся специалистом системы здравоохранения). Репортер считается идентифицируемым в случае наличия контактных данных, обеспечивающих возможность подтвердить сообщение или выполнить последующее наблюдение, если это необходимо. Следует принимать меры, чтобы были идентифицируемыми все стороны, предоставляющие информацию о случае нежелательной реакции, в том числе дополнительную информацию по запросу;

б) идентифицируемый пациент, который может быть идентифицирован путем указания инициалов, идентификационного номера пациента, даты рождения, возраста или возрастной группы, пола. Информация по идентификации пациента должна быть максимально полной;

в) по меньшей мере, один подозреваемый БМКП;

г) по меньшей мере, одна подозреваемая нежелательная реакция. Если первоисточник сделал утверждение в прямой форме о том, что исключается наличие причинно-следственной связи между назначением БМКП и нежелательной реакцией, и получатель (Росздравнадзор или владелец регистрационного удостоверения) согласен с этим, сообщение определяется как не валидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, поскольку минимальная требуемая информация является неполной. Сообщение также определяется как невалидное сообщение о нежелательной реакции, если сообщается, что пациент перенес нежелательную реакцию и не предоставлено указание или описание перенесенной нежелательной реакции.

127. При сборе сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях через сеть Интернет или цифровые средства информации термин "идентифицируемый" относится к возможности проверки существования репортера (составителя сообщения) и пациента.

128. Отсутствие какого-либо из этих четырех элементов минимальной информации означает, что случай считается неполным и не подлежит процедуре срочного представления сообщения о нежелательной реакции. Должны быть приняты меры по установлению недостающей информации. Сообщения о нежелательных реакциях, по которым минимальная информация является неполной, должны быть регистрированы в рамках системы мониторинга безопасности БМКП для использования в текущей деятельности, по оценке безопасности.

129. Если владельцу регистрационного удостоверения становится известно, что репортер мог сообщить о подозреваемой нежелательной реакции в Росздравнадзор, сообщение тем не менее следует считать валидным сообщением о нежелательной реакции. В этом случае сообщение о нежелательной реакции, направляемое в Росздравнадзор, должно содержать указание на возможность дублирования сообщения.

130. В случае пострегистрационных неинтервенционных исследований, если имеется несогласие между исследователем и владельцем регистрационного удостоверения по вопросу в оценке причинно-следственной связи между назначением подозреваемого БМКП и развитием нежелательной реакции, не следует переводить случай в более низкую по степени достоверности взаимосвязи категорию. В сообщении о нежелательной реакции следует представить мнения и исследователя, и владельца регистрационного удостоверения.

131. При первоначальном получении сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях информация в них может быть неполной. В этих случаях следует вести последующую работу с такими сообщениями, чтобы получить дополнительную подробную информацию, являющуюся важной для научной оценки случаев развития нежелательных реакций.

132. Методы последующей работы должны быть нацелены на оптимизацию сбора недостающей информации. Насколько возможно, должно быть получено письменное подтверждение сведений, представленных устно. Эта стандартная деятельность по мониторингу безопасности БМКП должна вестись способами, поощряющими первоисточник (репортера) предоставлять новую информацию, важную для научной оценки определенного вопроса по безопасности.

133. В случаях, когда информация получена непосредственно от пациента или донора, предполагающего наличие нежелательной реакции, если информация является неполной, должны быть предприняты попытки получения согласия на контакт с медицинским работником, чтобы получить дополнительную информацию. Если медицинский работник подтвердил (полностью или частично) такой случай, исходное сообщение по которому составлено пациентом или донором, данная информация должна быть точно отражена в индивидуальном сообщении о нежелательной реакции.

134. Должны быть приняты меры для точного указания наименования БМКП и номера партии, в отношении подозреваемых нежелательных реакций, связанных с БМКП.

Управление данными

135. Электронные данные и бумажные сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях следует хранить и обращаться с ними таким же образом, как и с другими медицинскими записями, включая выполнение требований по обеспечению конфиденциальности в отношении идентифицируемости пациентов и репортеров, и в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о защите персональных данных.

136. Чтобы обеспечить сохранность и конфиденциальность данных по мониторингу безопасности БМКП, должен быть установлен контроль доступа к документам и базам данных только уполномоченному персоналу. Данное требование по обеспечению безопасности данных распространяется на все этапы прохождения и обращения данных. В этой связи должны быть реализованы процедуры обеспечения безопасности и сохранности данных во время передачи данных.

137. Если передача данных мониторинга безопасности БМКП происходит в пределах организации или между организациями, должен применяться такой механизм, при котором имеется подтверждение того, что все уведомления получены; в данном случае должен быть обеспечен процесс подтверждения и/или сверки. Информация по сообщению о случае развития нежелательной реакции может передаваться только между заинтересованными лицами в анонимном формате.

138. Хранение данных в электронном виде должно обеспечивать доступ "он-лайн".

139. Процедура использования терминологии должна контролироваться и быть валидированной путем выполнения аудита по обеспечению качества. Персонал должен быть проинструктирован в части ввода данных по использованию терминологии. Квалификация персонала по использованию терминологии должна периодически подтверждаться. Сообщения должны включать дословный текст, используемый в источнике, или его точный перевод. Исходный дословный текст должен сопровождаться описанием с использованием установленной терминологии.

140. Хранение данных в электронном виде должно обеспечивать прослеживаемость ("аудиторский след") введенных или измененных данных, в том числе даты и источники полученных данных, а также даты и места, в которые данные передаются.

141. Следует регулярно проверять базы данных для обнаружения и обработки дублирующих сообщений о нежелательных реакциях.

Управление качеством

142. Владельцы регистрационных удостоверений должны разработать и внедрить систему управления качеством, чтобы гарантировать соответствие необходимым стандартам качества на каждой стадии обращения с сообщениями о нежелательных реакциях, такими как сбор данных, передача данных, управление данными, кодирование и архивирование данных, валидация случая, оценка случая, получение последующей информации и предоставление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Соответствие сохраненных данных исходным сообщениям и сообщениям, содержащим информацию о последующей оценке, следует проверять с помощью процедур контроля качества, которые делают возможной валидацию с сопоставлением с исходными данными или их изображениями. В этой связи должен быть обеспечен доступ к данным первоисточника (например, письма, сообщения по электронной почте, записи телефонных разговоров, которые включают подробные сведения о реакции) или изображению данных источника.

143. Письменные стандартные рабочие процедуры должны гарантировать четкое распределение обязанностей, ясность поставленных задач для всех задействованных сторон. Должно быть разработано и внедрено положение о контроле и изменении системы. Данное требование распространяется на деятельность, на которую заключается контракт с третьими сторонами, чьи процедуры следует проверять, чтобы удостовериться, что они отвечают требованиям настоящего Порядка.

144. Следует проводить обучение персонала, который ведет деятельность по мониторингу безопасности БМКП, а также персонала других отделов, которые могут получать или обрабатывать сообщения по безопасности (например, отдел клинической разработки, продаж, медицинской информации, юридический, контроля качества). Обучение должно включать требования законодательства Российской Федерации в сфере мониторинга безопасности БМКП, а также обучение по обработке отчетов.

145. Следует обеспечить последующее отслеживание случаев, в которых эмбрион или плод могли подвергаться воздействию, связанному с применением БМКП у одного из родителей до зачатия или во время беременности чтобы собрать информацию об исходе беременности и возможном влиянии на развитие ребенка.

Следует обеспечить наличие наиболее подробных сведений в сообщениях о воздействии БМКП во время беременности и до зачатия с целью возможности выполнения оценки причинно-следственной связи. Для этих случаев могут быть разработаны и использоваться стандартные вопросники.

Случаи с нежелательным исходом беременности, связываемые с применением БМКП у одного из родителей до зачатия или во время беременности, классифицируются как серьезные нежелательные реакции, которые подлежат срочному репортированию в соответствии с требованиями законодательства Российской Федерации по мониторингу безопасности БМКП.

Это, в особенности, относится к следующим случаям:

а) сообщения о врожденных аномалиях или отставании в развитии у плода или ребенка;

б) сообщения о смерти плода и самопроизвольном аборте;

в) сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях у новорожденного, которые классифицируются как серьезные.

Не подлежат срочному репортированию иные случаи, такие как сообщения о прерывании беременности без информации о врожденном пороке развития, сообщения о воздействии БМКП в период беременности без данных об исходе беременности или сообщения, в которых имеется нормальный исход беременности, поскольку не имеется подозреваемой нежелательной реакции. Однако данные сообщения следует обрабатывать, как и другие сообщения о нежелательных реакциях на БМКП.

Все сообщения о воздействии БМКП в период до зачатия или беременности могут подлежать срочному репортированию, если данное требование/условие включено в план управления рисками и, как правило, обусловлено наличием противопоказания по применению во время беременности или выраженной тератогенностью БМКП и необходимостью обязательного последующего мониторинга.

Следует незамедлительно уведомлять Росздравнадзор о выявлении сигнала о возможном тератогенном эффекте (например, группа сходных аномальных исходов).

146. Следует сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, которые имеются у младенцев после применения БМКП у матери в период лактации.

147. Должны быть приняты меры для получения и указания возраста или возрастной группы пациента, если о случае сообщает специалист системы здравоохранения, пациент, донор или другое физическое лицо, чтобы иметь возможность установить потенциальные сигналы о безопасности, характерные для определенной группы населения.

Владельцы регистрационных удостоверений должны принимать меры для составления и предоставления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, даже если они наблюдаются среди групп населения, не включенных в инструкцию по применению БМКП.

148. Сообщения о передозировке, неправильном применении, медицинских ошибках или воздействии, связанном с профессиональной деятельностью.

В случае если передозировка, неправильное применение, медицинская ошибка, воздействие, связанное с профессиональной деятельностью, не привели к развитию нежелательной реакции, они не подлежат процедуре срочного репортирования. Эти данные следует учитывать в соответствующем обобщенном сообщении по безопасности зарегистрированного БМКП (ОСБ) и плане управления рисками (ПУР), если это применимо. Если данные сообщения содержат данные по безопасности, влияющие на соотношение пользы к риску применения БМКП, о них следует уведомлять Росздравнадзор в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

149. Сообщения об отсутствии заявленной эффективности БМКП следует регистрировать и выполнять последующую работу по обеспечению полноты информации. Данные сообщения, как правило, не подлежат срочному репортированию и учитываются в обобщенном сообщении по безопасности зарегистрированного БМКП (ОСБ).

В случаях отсутствия заявленной эффективности БМКП, применяемых при заболеваниях, представляющих угрозу для жизни человека, когда отсутствие клинического эффекта не вызвано индивидуальными особенностями пациента и (или) спецификой его заболевания, сообщение об отсутствии заявленной эффективности должно быть направлено в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

150. Предоставлению в Росздравнадзор подлежат только сообщения о нежелательных реакциях, прошедшие валидацию. Отсчет времени для выполнения процедуры срочной подачи сообщений начинается от того момента, как только информация, содержащая минимальные критерии для предоставления сообщения, стала доступна владельцу регистрационного удостоверения, включая медицинских представителей и подрядчиков.

В тех случаях, когда владелец регистрационного удостоверения уполномочил осуществлять деятельность по мониторингу безопасности БМКП другое физическое или юридическое лицо, должны быть разработаны и внедрены письменные процедуры и соглашения между владельцем регистрационного удостоверения и уполномоченным юридическим лицом, обеспечивающие выполнение владельцем регистрационного удостоверения обязательств по представлению сообщений о нежелательных реакциях. Данные процедуры должны определять процессы обмена информацией о безопасности, в том числе сроки и обязанности представлять сообщения о нежелательных реакциях в Росздравнадзор в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации по мониторингу безопасности БМКП. Процедуры представления сообщений должны предупреждать дублирование представления сообщения о нежелательной реакции в Росздравнадзор.

В отношении сообщений о нежелательных реакциях, описанных в научно-медицинской литературе, отсчет времени начинается от даты осведомленности о публикации, содержащей минимальную информацию. Если выполнение поиска в литературе и/или составление сообщений о нежелательных реакциях делегировано физическому или юридическому лицу, должны быть разработаны и внедрены письменные процедуры и соглашения, обеспечивающие выполнение владельцем регистрационного удостоверения требований, установленных законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

Если получена дополнительная новая медицинская или административная информация, в отношении ранее представленного сообщения о нежелательной реакции, которая может оказать влияние на оценку или управление случаем, или которая может изменить его критерии тяжести, отсчет времени для составления последующего сообщения начинается снова от даты получения такой информации. Это не относиться к информации, содержащей обновленные комментарии по оценке случаев или исправления типографических ошибок в предыдущей версии сообщения.

Сбор сообщений о нежелательных реакциях

151. Владелец регистрационного удостоверения должен разработать и внедрить процедуры сбора и регистрации сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, которые были доведены до его сведения, как предоставленные в рамках репортирования специалистами системы здравоохранения, пациентами, донорами или другими физическими лицами, так и полученные в ходе пострегистрационных исследований. Владелец регистрационного удостоверения должен разработать и внедрить процедуры, обеспечивающие возможность прослеживания и последующей работы с сообщениями о нежелательных реакциях.

152. Владельцы регистрационных удостоверений должны регистрировать спонтанные сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих на территории Российской Федерации или за ее пределами. Владельцы регистрационных удостоверений могут использовать свои веб-сайты для содействия сбору сведений о подозреваемых нежелательных реакциях, предоставив бланки для составления сообщений о нежелательных реакциях или указав телефонный номер и адрес электронной почты для связи.

153. Владельцы регистрационных удостоверений должны регистрировать сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих на территории Российской Федерации или за ее пределами, которые выявлены в ходе пострегистрационных исследований.

154. Данные полученные в ходе неинтервенционных исследований должны быть разделены на данные полученные в ходе исследований, связанных со сбором первичных данных от пациентов, доноров и специалистов системы здравоохранения и дизайнами исследований, и данные полученные на основе повторного использования данных, такого как исследования, основанные на пересмотре медицинских карт или электронных записей здравоохранения, систематических пересмотрах данных о нежелательных реакциях или мета-анализах.

Сообщение составляется в случае, когда репортером или владельцем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно-следственной связи с подозреваемым БМКП. Сообщения о нежелательных явлениях, в которых причинно-следственная связь оценивается как сомнительная, должны быть включены в заключительный отчет об исследовании.

В отношении неинтервенционных исследований с первичным сбором данных напрямую от пациентов, доноров и специалистов системы здравоохранения, предоставлению подлежат сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых репортер или владелец регистрационного удостоверения подозревает, что имеется как минимум возможная причинно-следственной связь с подозреваемым БМКП. Исследователи должны направлять сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых имеется подозрение, что они связаны с БМКП, которые не входят в число исследуемых и где нет взаимодействия с исследуемым(и) БМКП в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

Информация о нежелательных реакциях полученная в ходе исследования основанного на повторном использовании данных представляется в заключительном отчете по исследованию.

В случае сомнений владельцу регистрационного удостоверения следует уточнить требования о представлении сообщений о нежелательных реакциях в Росздравнадзоре.

Владелец регистрационного удостоверения должен соблюдать законодательство Российской Федерации о проведении мониторинга безопасности БМКП, применяемое к представлению сообщений о случаях подозреваемых нежелательных реакций в местные комитеты по этике и исследователям.

155. Если владелец регистрационного удостоверения или специалист системы здравоохранения выявили подозреваемую нежелательную реакцию в рамках использования незарегистрированного БМКП для оказания медицинской помощи конкретному пациенту по жизненным показаниям сообщение о ней должно направляться в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

156. При проведении владельцем регистрационного удостоверения организованного сбора данных, относящихся к применению БМКП, срочному сообщению о нежелательных реакциях в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП, подлежат случаи, в которых репортером или владельцем регистрационного удостоверения подозревается как минимум возможная причинно-следственная связь с применением БМКП.

157. Владельцы регистрационных удостоверений должны осуществлять мониторинг публикаций в научно-медицинской литературе во всех странах, в которых разрешено применение соответствующих БМКП с выполнением требований по представлению сообщений о нежелательных реакциях в Росздравнадзор согласно требованиям, установленным законодательством Российской Федерации.

Срочному репортированию не подлежат следующие сообщения (информация) о нежелательных реакциях, выявленные при мониторинге публикаций научно-медицинской литературы:

а) если можно исключить владение БМКП владельцем регистрационного удостоверения на основании названия, состава, способа введения, страны происхождения и страны разработчика подозреваемой нежелательной реакции;

б) выявленные при анализе публикаций, которые представляют собой обобщенные анализы данных из общедоступных баз данных или которые указывают сведения о пациентах в виде таблиц или построчных перечислений, содержащих результаты фармакоэпидемиологических исследований по оценке рисков, влияющих на соотношение пользы к риску применения БМКП.

Сведения по безопасности, представленные в этих типах статей, должны рассматриваться в обобщенных сообщениях по безопасности зарегистрированного БМКП (ОСБ) и приниматься во внимание при анализе влияния на соотношение пользы к риску применения БМКП.

158. Если сообщение о подозреваемой нежелательной реакции связано с применением подозреваемого или подтвержденного фальсифицированного БМКП или БМКП несоответствующего требованиям нормативной документации на БМКП, данное сообщение, в случае отнесения его к валидному сообщению, подлежит репортированию в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

Владельцы регистрационных удостоверений должны иметь систему, обеспечивающую оценку и расследование полученного сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, связанной с фальсифицированным БМКП или БМКП несоответствующим требованиям нормативной документации на БМКП. В случае подтверждения несоответствия БМКП требованиям нормативной документации на БМКП должен быть уведомлен производитель БМКП и Росздравнадзор.

159. Подозрение на инфицирование при применении БМКП должно рассматривается как серьезная нежелательная реакция, подлежащая срочному репортированию в соответствии с требованиями законодательства Российской Федерации по мониторингу безопасности БМКП. Передача возбудителя инфекции может подозреваться на основании клинических признаков или симптомов, лабораторных результатов, указывающих на наличие инфекции у пациента, вследствие применения БМКП. Должна рассматриваться возможность обнаружения инфекций/возбудителей инфекций, о которых известно, что они потенциально передаются при применении БМКП, так и учитываться риск появления неизвестных возбудителей.

При оценке подозреваемой передачи инфекционного агента посредством БМКП должны рассматриваться раздельно причина, применение, и источник инфекции (например, контаминация) и клиническое состояние пациента на момент предполагаемого инфицирования (иммунодепрессивное состояние/предшествующая вакцинация).

Подтверждение контаминации (включая несоответствующую инактивацию/ослабление вирулентности (аттенуацию) возбудителей инфекции как активных веществ) подозреваемого БМКП усиливает доказательство передачи возбудителя инфекции и подозрение на несоответствие БМКП требованиям нормативной документации на БМКП.

160. В период между подачей заявления на государственную регистрацию и получением удостоверения о государственной регистрации у владельца регистрационного удостоверения может появиться информация, которая может повлиять на соотношение пользы к риску применения БМКП. В обязанности владельца регистрационного удостоверения входит обеспечение предоставления данной информации в Росздравнадзор.

161. Владелец регистрационного удостоверения должен продолжать собирать сведения о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с применением БМКП после приостановления действия удостоверения о государственной регистрации в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

162. С сообщениями, возникающими по результату судебных исков в отношении БМКП, следует работать как с сообщениями о нежелательных реакциях. Следует представлять сообщения только о нежелательных реакциях, в которых репортером или владельцем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно-следственной связи с подозреваемым БМКП. В этих случаях незамедлительное репортирование осуществляется при выполнении критериев, установленных законодательством Российской Федерации.

Подготовка индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях

163. В сообщении о нежелательной реакции следует указывать подозреваемые, взаимодействующие и/или сопутствующие БМКП, лекарственные препараты, медицинские изделия, с указанием режимов дозирования и дат начала и окончания терапии.

164. Для каждого индивидуального случая сообщения о нежелательных реакциях предоставляется вся имеющаяся информация по развывшейся нежелательной реакции. Информация должна быть предоставлена в логической временной последовательности, в хронологии изменения состояния пациента, включая клиническое течение, терапевтические меры, исход и клинические и связанные с нежелательной реакцией (лабораторные, диагностические и иные) сведения, включая характеристику пациента, подробности лечения, историю болезни, клиническое течение явления(-й), диагноз, нежелательные реакции и их исход, важные лабораторные данные и любую другую информацию, которая подтверждает или опровергает подозреваемые нежелательные реакции. При наличии, должны быть обобщены важные результаты вскрытия или результаты посмертного исследования.

165. В описании нежелательной реакции следует фиксировать результаты анализов и процедур, выполненных с целью диагностики или подтверждения реакции/явления, включая анализы, проведенные для исследования причины, не связанной с БМКП. Следует сообщать и о положительных, и об отрицательных результатах исследований.

166. Отправителю сообщения о нежелательной реакции следует направлять последующую информацию по нежелательной реакции, если получена новая важная информация: новая подозреваемая нежелательная реакция, изменение в оценке причинно-следственной связи и любая новую информацию или данные об изменении первоначальной (предшествующей) информации о случае, которая влияет на его медицинскую оценку. Идентификация новой информации, требующей срочного репортирования, всегда нуждается в медицинском заключении.

Ситуации, когда критерии серьезности и/или оценка причинно-следственной связи по отдельным случаям понижаются (например, последующая информация приводит к изменению критериев серьезности с серьезной нежелательной реакции на несерьезную; оценка причинно-следственной связи изменяется с имеющей какой-либо уровень взаимосвязи на сомнительную взаимосвязь) следует также учитывать, как значительные изменения, и сообщать о них согласно требованиям срочного предоставления информации.

В случае, если последующая информация вносит незначительные изменения в изначальные данные и оценку, она не подлежит незамедлительному предоставлению. Примеры незначительных изменений включают незначимые изменения некоторых дат, без влияния на оценку или передачу случая, или исправления опечаток в предыдущей версии случая. Следует, тем не менее, получить медицинское экспертное мнение в отношении значимости последующей информации, так как в ряде случаев формальная оценка может быть недостаточной (например, изменение в дате рождения может представлять собой существенное изменение информации о возрасте пациента).

167. Если было обнаружено, что вся информация о случае выявления нежелательной реакции ошибочна или в случае дублирования сообщений об одном случае, случай аннулируется. Процесс аннулирования случая выполняется посредством уведомления отправителем получателя о том, что случай более не является действительным. Аннулированный случай не учитывается в отчетах. Сообщение об аннулированном случае должно хранится в базе данных системы мониторинга безопасности БМКП отправителя.

VII. Обобщённое сообщение по безопасности зарегистрированных БМКП
Цели обобщённого сообщения по безопасности зарегистрированного БМКП (ОСБ)

168. Держатель регистрационного удостоверения БМКП должен проводить периодический анализ изменения соотношения пользы к риску применения БМКП на этапе пострегистрационного обращения БМКП зарегистрированного на территории Российской Федерации. Для этого держатель регистрационного удостоверения должен готовить и подавать в Росздравнадзор обобщённые сообщения по безопасности зарегистрированного БМКП (далее - ОСБ) в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП. Основной целью ОСБ является предоставление исчерпывающего и критического анализа соотношения польза-риск БМКП с учетом новых данных по безопасности и их кумулятивного влияния на профиль безопасности и эффективности БМКП. ОСБ является инструментом пострегистрационной оценки соотношения польза-риск БМКП на определенных этапах жизненного цикла БМКП.

169. В процессе пострегистрационного применения БМКП выявляется новая информация по безопасности, на основании оценки которой владелец регистрационного удостоверения постоянно выполняет анализ влияния новых данных на соотношение польза-риск, переоценку данного показателя, а также определяет необходимость оптимизации соотношения польза-риск путем введения эффективных мер по управлению рисками и их минимизации.

Принципы оценки соотношения пользы к риску применения БМКП в ОСБ

170. Оценка соотношения пользы к риску применения БМКП должна проводится непрерывно на протяжении жизненного цикла БМКП в целях обеспечения защиты здоровья населения и повышения безопасности пациентов и доноров путем реализации эффективных мер минимизации риска. Основой для анализа является информация по безопасности и эффективности, собираемая на протяжении соответствующих промежутков времени, составляющих отчетные периоды. Оценка включает следующие этапы:

а) критический анализ информации по безопасности, полученной за отчетный период с определением возможных выявленных новых сигналов, свидетельствующих о новых потенциальных или идентифицированных рисках, либо дополнении имеющихся знаний по ранее идентифицированным рискам;

б) критическое обобщение полученной за отчетный период информации по безопасности и эффективности БМКП (как в рамках клинических исследований, так и при применении в медицинской практике) с оценкой влияния этих данных на соотношение польза-риск БМКП;

в) выполнение интегрального анализа соотношения пользы к риску применения БМКП на основании кумулятивных данных, имеющихся за период от даты первой регистрации в какой-либо из стран, даты первой регистрации для проведения интервенционного клинического исследования в какой-либо из стран;

г) обобщение информации по мерам минимизации риска, которые могли выполняться или планируются;

д) определение плана оценки сигналов и рисков и/или предложений по дополнительной деятельности по мониторингу безопасности БМКП.

Принципы подготовки ОСБ

171. Владелец регистрационного удостоверения готовит один ОСБ для своих БМКП, аналогичного состава, по одобренным показаниям, способам введения, формам выпуска и режимам дозирования. Предоставление данных по отдельным показаниям, формам выпуска, способам введения или режимам дозирования может быть сделано в отдельном разделе ОСБ с соответствующим отражением аспектов профиля безопасности, без подготовки отдельного ОСБ. В исключительных случаях подготовка отдельного ОСБ может быть обоснована, например, в случае отличной формы выпуска с полностью отличными показаниями к применению БМКП.

Система качества ОСБ владельца регистрационного удостоверения

172. Владелец регистрационного удостоверения должен организовать и поддерживать структуры и процессы для подготовки, контроля качества, обзора и предоставления ОСБ, включая контроль исполнения в процессе и после их оценки. Данные структуры и процессы должны быть описаны в письменных процедурах системы качества владельца регистрационного удостоверения.

Процессы мониторинга безопасности БМКП выполняемые владельцем регистрационного удостоверения должны включать ряд направлений, которые могут оказать непосредственное влияние на качество ОСБ (например, обработка сообщений о нежелательных реакциях, полученных в рамках спонтанного репортирования или клинических исследований; обзор литературы; выявление, валидация и оценка сигнала; дополнительные меры по мониторингу безопасности БМКП и пострегистрационной исследовательской деятельности; процедуры обработки и объединения данных при оценке пользы и риска и иные). Система качества должна описывать взаимосвязь между процессами, каналами информирования и обязанностями по процедурам сбора информации для включения в ОСБ. Владелец регистрационного удостоверения должен разработать и внедрить документированные процедуры по контролю качества процессов с целью обеспечения полноты и точности данных, предоставляемых в ОСБ. Важность интегрированной оценки соотношения пользы к риску применения БМКП определяет необходимость обеспечения вклада различных структурных подразделений владельца регистрационного удостоверения БМКП при подготовке ОСБ.

ОСБ должен включать оценку специальных запросов по аспектам профиля безопасности со стороны Росздравнадзора. Владельцы регистрационного удостоверения должны разработать и внедрить процедуры, обеспечивающие обработку запросов Росздравнадзора и ответов на них.

Представление обобщающих табличных данных должно подвергаться владельцем регистрационного удостоверения процедуре верификации данных в отношении баз данных владельца регистрационного удостоверения с целью обеспечения точности и полноты предоставляемых данных в отношении нежелательных реакций/явлений. Процессы размещения запросов в базе данных, используемые параметры для извлечения данных и контроль качества должны быть документированы.

Система качества владельца регистрационного удостоверения должна обеспечивать исключение риска невыполнения владельцем регистрационного удостоверения требований, установленных законодательством Российской Федерации, таких как:

а) нарушение графика или сроков подачи ОСБ (без предварительного согласования с Росздравнадзором);

б) необоснованное не предоставление запрошенной информации;

в) низкое качество отчетов (недостаточно информации по безопасности и эффективности применения БМКП или не выполнен ее анализ для оценки изменения отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения БМКП, отсутствуют сигналы по безопасности, оценка риска, оценка пользы и интегрированный анализ соотношения пользы к риску применения БМКП, отсутствует информация о неправильном применении, отсутствует стандартная терминология, необоснованное исключены случаи нежелательных реакций связанных с применением БМКП, отсутствует информация по факторам риска);

г) представление ОСБ без учета ранее полученных запросов от Росздравнадзора.

Значимые отклонения от процедуры подготовки и представления ОСБ должны быть документированы владельцем регистрационного удостоверения и приняты соответствующие корректировочные и предупреждающие действия. Данная документация должна быть доступна в любое время.

В случае делегирования обязанностей по подготовке ОСБ третьим сторонам, владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить наличие у третьей стороны системы качества, соответствующей требованиям, установленным законодательством Российской Федерации.

VIII. Управление сигналом
Структуры и процессы

173. Источники получения сигналов, то есть информации которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием БМКП и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала, должны включать данные, получаемые при применении БМКП, включая доклинические, клинические данные, данные методов мониторинга безопасности БМКП и системы контроля качества. Данные могут включать сведения, получаемые системой спонтанного репортирования, системами активного мониторинга, в результате проведения неинтервенционных исследований, клинических исследований и из других источников информации.

174. Для выявления сигналов должны анализироваться индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях, включенные в базы данных о нежелательных реакциях, научная литература, обобщенные сообщениях по безопасности зарегистрированных БМКП (ОСБ) или другие данные постоянно выполняемого мониторинга безопасности БМКП и оценки соотношения пользы к риску применения БМКП.

175. Сигналы могут быть выявлены при проведении различных видов исследований, включая доклинические, интервенционные и неинтервенционные исследования, систематические обзоры, мета-анализы. Различные виды активного мониторинга могут помогать в выявлении сигналов, а также стимулировать процесс репортирования специалистами определенных типов нежелательных реакций.

176. Другие источники информации включают Интернет-ресурсы, цифровые средства (такие как общедоступные веб-сайты, социальные сети, блоги) или другие системы, через которые пациенты и потребители могут сообщить об опыте развития нежелательных реакций на БМКП.

Методология обработки сигналов

177. Обнаружение сигналов должно быть основано на структурированной и признанной методологии, которая может варьироваться в зависимости от вида БМКП, по которому выполняется процедура.

178. С целью оценки доказательной основы, подтверждающей поступивший сигнал, должна применяться структурированная и признанная методология, которая должна принимать во внимание клиническую значимость, степень достоверности взаимосвязи, согласованность данных, взаимосвязь степени воздействия и реакции, причинно-следственную связь, биологическую правдоподобность, экспериментальные результаты, возможные сходные по характеру явления данные.

179. При приоритизации сигналов должны учитываться различные факторы: новизна выявленной взаимосвязи или БМКП, факторы, имеющие отношение к значимости взаимосвязи, серьезность соответствующей реакции и факторы, имеющие отношение к документированию сообщения.

Процесс обработки сигналов

180. Процесс обработки сигналов должен включать в себя стадии от выявления сигнала до выработки рекомендаций. Правила выполнения обработки сигналов имеют отношение ко всем заинтересованным сторонам, участвующим в контроле безопасности зарегистрированных БМКП.

181. Процесс обработки сигналов должен включать следующие стадии:

а) выявление сигнала;

б) валидация сигнала;

в) анализ и приоритизация сигнала;

г) оценка сигнала;

д) рекомендации по действиям;

е) обмен информацией.

182. Последовательность стадий процесса обработки сигналов должна определяться с учетом особенностей источника информации о нежелательном явлении, например:

а) если обнаружение сигналов базируется на обзоре индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, процедура может включать верификацию и предварительную приоритизацию обнаруженного сигнала;

б) если сигнал выявлен по объединенным результатам исследования, как правило, невозможно оценить каждое индивидуальное сообщение, и в результате валидации может потребоваться сбор дополнительных данных;

в) на всех этапах обработки сигнала, должна учитываться необходимость выполнения требований уполномоченных органов исполнительной власти Российской Федерации по результатам мониторинга безопасности БМК и необходимость обмена информации между структурными подразделениями владельца регистрационного удостоверения и другими субъектами обращения БМКП.

Выявление сигнала

183. К методам выявления сигнала должны применяться следующие требования:

а) используемый метод должен соответствовать объему данных; например, использование сложных статистических методов может не подходить для небольшого объема данных;

б) должен учитывать данные всех соответствующих источников;

в) в наличии должны быть системы, гарантирующие качество выполняемой деятельности по обнаружению данных;

г) результаты обзора кумулятивных данных должны своевременно оцениваться квалифицированным лицом;

д) при обнаружении угрозы общественному здоровью должны предприниматься незамедлительные и эффективные действия;

е) процесс выявления сигналов должен быть документирован, включая обоснование метода и периодичности выполнения действий по обнаружению сигналов.

184. Обнаружение сигналов по безопасности можно осуществлять на основании обзора баз данных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, статистического анализа больших баз данных или на основании комбинированного подхода, основанного на сочетании этих двух методов.

185. Информация, подлежащая оценке для обнаружения сигналов, должна включать количество сообщений (после исключения повторяющихся сообщений и невалидных сообщений), демографические данные пациента (например, возраст и пол), подозреваемое БМКП (например, введенная доза) и нежелательную реакцию (например, признаки и симптомы), временную взаимосвязь, клинический исход в связи с продолжением или прекращением приема БМКП, наличие потенциальных альтернативных причин развития нежелательного явления, оценку отправителем сообщения причинно-следственной связи и достоверность биологической и фармакологической связи.

186. Использование статистических методов автоматического выявления сигналов должно быть обосновано и документировано. При обосновании использования статистических методов и выборе критериев идентификации сигналов должен учитываться объем данных, полнота доступной информации и серьезность нежелательной реакции.

Периодичность выполнения статистического анализа базы данных и составления статистического отчета должна быть обоснована с учетом характеристик БМКП, показаний к применению и потенциальных или идентифицированных рисков.

187. При использовании статистических отчетов для выявления подозреваемых нежелательных реакций, значение показателя, используемого для выявления сигнала, должно быть обосновано с учетом частоты, степени тяжести, клинической значимости, новизны или статистической взаимосвязи подозреваемой нежелательной реакции и сигнала и широты применения БМКП.

При использовании автоматического скрининга в процессе обнаружения сигналов соответствующие индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях должны в дальнейшем изучаться по отдельности.

Независимо от используемого статистического метода, процедура обнаружения сигналов должна включать клиническую оценку. Статистический метод является дополнительным методом процесса выявления и валидации сигнала.

Валидация сигнала

188. При выявлении сигнала далее выполняется оценка данных с целью верификации и подтверждения того факта, что доступная информация содержит достаточные доказательства выявления новой потенциальной причинно-следственной связи или новом аспекте ранее установленной взаимосвязи. Результаты валидации определяют необходимость дальнейшей оценки сигнала.

При выполнении процедуры валидации сигнала, независимо от источника его получения, необходимо учитывать следующее:

1) Клиническая значимость, например:

а) уровень доказательности в отношении причины явления (например, количество сообщений с учетом воздействия, временной взаимосвязи, правдоподобности/вероятности механизма развития нежелательной реакции, результатов отмены и повторного назначения БМКП, альтернативного объяснения/иных причинных факторов);

б) серьезность нежелательной реакции и ее исход;

в) новизна реакции (например, новые и серьезные нежелательные реакции);

г) клинический контекст (например, подозрение на клинический синдром, включая другие реакции);

д) возможные взаимодействия БМКП/лекарственных препаратов и реакции у особых групп пациентов.

2) Предшествующая информация:

а) информация уже включена в инструкцию по применению БМКП;

б) сигнал уже оценен Росздравнадзором в ОСБ или плане управления рисками (ПУР).

По уже известным сигналам может потребоваться проведение валидации в случае подозреваемого выявления отличий по частоте развития, длительности персистирования, степени тяжести или исхода (например, выявленный во взаимосвязи летальный исход) по сравнению с данными/характеристикой, включенными в инструкцию по медицинскому применению или ранее рассматриваемыми Росздравнадзором.

3) Наличие других соответствующих источников информации с бoльшим объемом данных по определенной нежелательной реакции:

а) литературные данные о подобных сообщениях;

б) экспериментальные результаты или биологические механизмы;

в) обзор более крупных баз данных нежелательных реакций на БМКП.

189. Сигнал приобретает статус валидированного, если процесс верификации документации, свидетельствует о предположительно новой причинно-следственной связи с применением БМКП или новом аспекте известной взаимосвязи, и, следовательно, является обоснованием дальнейшей оценки.

190. Сигнал, для которого в процессе валидации не была подтверждена новая причинно-следственной связь или новый аспект известной взаимосвязи, может потребовать выполнения дальнейшего анализа, например, в случаях недостаточности количества документации по соответствующему случаю нежелательной реакции. В подобных случаях новые сообщения о нежелательных реакциях или результаты последующего наблюдения по ранее полученным случаям из периода пострегистрационного наблюдения должны пересматриваться через соответствующие периоды времени с целью обеспечения учета и рассмотрения соответствующих сообщений.

191. Владельцы регистрационных удостоверений должны разработать и внедрить процедуры учета результатов валидации сигналов, включая изучение и отслеживание причин, по которым сигналы не были приняты как свидетельствующие о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи с нежелательным явлением.

Анализ и приоритизация сигналов

192. Ключевым элементом процесса управления сигналами является незамедлительное определение их влияния на общественное здоровье или соотношение польза-риск БМКП у пациентов, подвергающихся воздействию, и доноров. В процессе приоритизации должны учитываться:

а) доказательность и согласованность информации, например, биологическая достоверность, большое количество достоверных случаев, сообщенных в течение непродолжительного периода времени, высокие значения показателя о диспропорциональности, быстрое увеличение этого показателя с течением времени, идентификация сигнала в разных условиях применения (например, в амбулаторной и клинической практике), источники или страны, из которых получены данные;

б) влияние на пациентов, в зависимости от степени тяжести, обратимости, потенциала предотвращения и клинического исхода нежелательной реакции, результаты прекращения лечения применительно к течению заболевания и другие терапевтические показатели;

в) влияние на общественное здоровье, в зависимости от степени использования БМКП в общей группе пациентов и в популяционных группах риска (например, БМКП, применяемых у беременных женщин, детей или пожилых людей) и способа применения БМКП (например, неправильное применение или применение не по заявленным показаниям); влияние на общественное здоровье может включать оценку количества пациентов, у которых может развиться серьезная нежелательная реакция, это количество должно быть изучено по отношению к общей выборке пациентов в общей группе, группе пациентов с целевым заболеванием и группе пациентов, подвергшихся воздействию;

г) повышенная частота или степень тяжести известного нежелательного действия;

д) новизна подозреваемой нежелательной реакции, например, когда неизвестная подозреваемая нежелательная реакция развивается вскоре после поступления нового БМКП в медицинскую практику;

е) если заявление на получение регистрационного удостоверения нового БМКП находится на рассмотрении Министерства здравоохранения Российской Федерации и сигнал о безопасности получен из третьей страны, в которой этот БМКП уже зарегистрирован, или в иной базе данных по нежелательным реакциям обнаружена тяжелая нежелательная реакция из третьей страны, этому сигналу также должно быть уделено внимание.

193. Приоритетное значение оценки может быть отдано сигналам, полученным в отношении БМКП или явлений с потенциальным высоким вниманием со стороны СМИ и заинтересованных сторон мониторинга безопасности БМКП с целью незамедлительного донесения до общественности и медицинских работников результатов такой оценки.

194. Результат процедуры приоритизации сигнала должен включать рекомендацию по временным рамкам оценки сигнала.

195. Результат процедуры приоритизации сигнала должен быть занесен в систему отслеживания с обоснованием присвоенного уровня приоритизации сигнала.

Оценка сигналов

196. Целью оценки сигналов является изучение доказательств причинно-следственной связи нежелательной реакции и подозреваемого БМКП с целью количественной оценки взаимосвязи (предпочтительно в абсолютных величинах) и определения необходимости сбора дополнительных данных или принятия регуляторных мер. Оценка должна состоять из фармакологического, медицинского и эпидемиологического изучения имеющейся информации по соответствующему сигналу. Обзор должен включать доступные фармакологические, доклинические и клинические данные и должен быть максимально полным применительно к источникам получения информации, включая данные досье БМКП при подаче заявления на регистрацию и последующие изменения, литературные статьи, спонтанные сообщения и неопубликованную информацию от владельцев регистрационных удостоверений и Росздравнадзора. Если информация получена из нескольких источников, должен учитываться уровень их доказательности и ограничения с целью оценки их вклада в оценку вопроса по безопасности. Для совокупной информации из разных источников должна быть выбрана международная признанная терминология медицинских явлений. В случае отсутствия стандартного терминологического определения, должна быть разработана и внедрена процедура его определения.

197. Сбор информации из разных источников может занять время. В целях оптимизации процесса может быть использован, например, пошаговый метод оценки сигнала. Что касается нового сигнала о тяжелой неблагоприятной реакции, можно принять временные меры, если в результате первой стадии оценки на основании доступной информации сделан вывод о потенциальном риске, который необходимо предотвратить.

Требования к качеству

198. Должны быть разработаны и внедрены процедуры валидации, приоритизации и оценки сигналов, определения сроков, выработки решений и действий, разработки планов, репортирования, разработанные и внедренные Процедуры должны документироваться и периодически отслеживаться. Системы отслеживания должны быть документированы и включать сигналы, в результате проверки которых был сделан вывод об отсутствии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи, так как они могут привлечь особое внимание в случае последующего анализа. Записи должны подлежать архивированию и хранению в соответствии с разработанными процедурами.

199. Владелец регистрационного удостоверения БМКП должен разработать и внедрить документацию системы обеспечения и контроля качества обработки сигналов согласно в соответствии с требованиями к системе качества указанными в пунктах 2-48 настоящего Порядка Владелец регистрационного удостоверения должен распределить обязанности внутри организации относительно действий и ведения документации, контроля и изучения вопросов качества, а также принятия корректирующих и предупредительных мер. Сюда также должны относиться обязанности по аудиту обеспечения качества в системе управления сигналами, включая аудит субподрядчиков контрактных сторон, выполняющих какие-либо работы по данному направлению. Должна быть гарантирована конфиденциальность данных и документации, безопасность и достоверность данных (включая целостность при передаче).

200. Система отслеживания действий должна обеспечивать получение всеми вовлеченными сторонами данных по результатам аудитов с указанием действий по обработке сигналов, соответствующих запросов и их результатов. Полученная информация, поиск, результаты поиска, оценки и решения (положительные и отрицательные) по потенциальным сигналам, а также результаты проверки сигнала, подлежат архивированию. Данные должны включать результаты валидации сигнала.

Обучение

201. Персонал должен быть обучен выполнению действий по обработке сигналов согласно распределенным функциям и обязанностям. Процесс обучения должен распространяться на персонал, которому может стать известно о потенциальных сигналах или который участвует в процессе обработки сигналов, например, персоналу нормативно-правового отдела, доклинических, медицинских, фармакоэпидемиологических и маркетинговых исследований. Обучение должно включать терминологию и доступные базы данных с источниками сигналов. Процедуры системы обучения и размещение данных по обучению должны быть документированы, резюме специалистов и описание выполняемых функций подлежат архивированию.

Обязанности

202. Для обеспечения оценки сигналов владелец регистрационного удостоверения должен:

а) контролировать имеющиеся данные и информацию по сигналам;

б) контролировать появляющиеся данные в базах данных и выполнять международное обнаружение сигналов; обнаружение сигналов должно включать их валидацию с учетом компонентов предоставляемой информации, изложенной в пункте 188 настоящего Порядка;

в) выполнять валидацию обнаруженных сигналов и сообщать о них в Росздравнадзор;

г) уведомлять Росздравнадзор в случае выявления экстренной проблемы по безопасности угрожающей жизни и здоровью людей в результате осуществления деятельности по обнаружению сигналов;

е) обеспечивать документальную фиксацию процедур выявления сигнала.

203. В случае принятия Росздравнадзором решения о необходимости дополнительных действий, владелец регистрационного удостоверения оценивает сигнал и согласовывает последующие действия в отношении регистрационного удостоверения в пределах временных сроков, соразмерных степени и серьезности проблемы по безопасности. По результатам процедур могут быть приняты следующие решения:

а) дополнительная оценка или действия не требуются;

б) владелец регистрационного удостоверения должен провести дополнительную оценку данных и предоставить результаты такой оценки;

в) владелец регистрационного удостоверения должен представить ОСБ с учетом выявленного нового аспекта профиля безопасности;

г) владелец регистрационного удостоверения должен провести пострегистрационное исследование в соответствии с согласованным протоколом и представить заключительные результаты такого исследования;

д) владелец регистрационного удостоверения должен представить план управления рисками или его обновленный вариант;

е) владелец регистрационного удостоверения должен принять меры, требуемые для обеспечения безопасного и эффективного применения БМКП;

ж) регистрационный статус подлежит изменению, действие регистрационного удостоверения должно быть приостановлено, отозвано или не продлено;

з) должны быть введены срочные ограничения по безопасности;

IX. Информирование по безопасности
Структуры и процессы

204. Информирование по безопасности должно быть направлено на:

а) предоставление своевременной, научно обоснованной информации по безопасному и эффективному применению БМКП;

б) содействие оптимизации медицинской практики в случаях, в которых это необходимо;

в) изменение подходов, сложившейся практики и характера применения БМКП;

г) поддержку деятельности по минимизации рисков;

д) содействие принятию обоснованных решений по рациональному применению БМКП.

205. Владелец регистрационного удостоверения БМКП должен применять следующие принципы информирования по безопасности:

а) необходимость информирования по безопасности рассматривается при выполнении деятельности по мониторингу безопасности БМКП и управления рисками. Данный компонент должен являться частью процесса оценки риска;

б) информация по безопасности должна содержать актуальные, четкие, достоверные и корректные сведения и передаваться целевой аудитории в необходимые сроки для обеспечения возможности принятия соответствующих мер;

в) информация по безопасности должна быть адаптирована для различных целевых аудиторий (например, пациентов и работников сферы здравоохранения), путем использования соответствующего языка и с учетом различных уровней знаний и потребности в информации, сохраняя при этом точность и соответствие передаваемой информации;

г) информация о рисках должна быть предоставлена с учетом общей оценки пользы БМКП и включать в себя доступные и актуальные сведения о серьезности, степени тяжести, частоте нежелательных реакций, факторах риска их развития, времени начала, обратимости и, если возможно, о предполагаемом периоде восстановления;

д) информирование по безопасности должно способствовать разрешению неопределенностей в данных по безопасности, в том числе в случае появления новой информации при выполнении Росздравнадзором процедур оценки данных по безопасности; польза информирования на данном этапе должна быть соотнесена с риском возникновения ошибки, которая может возникнуть в случае, если имевшиеся неопределенные аспекты профиля не смогли быть обосновано разъяснены;

е) в определенных случаях при предоставлении информации по безопасности следует учитывать конкурирующие риски, например, такие как риск отказа от лечения;

ж) при описании и сравнении рисков следует использовать наиболее обоснованные количественные показатели, например, показатель не только относительных рисков, но и абсолютных рисков; для сравнения рисков группы должны быть сходны по своим характеристикам. Также могут быть использованы и другие способы предоставления информации, такие как графическое представление оценки рисков и/или соотношения польза-риск;

з) следует по возможности при подготовке информации по безопасности проводить предварительное консультирование или тестирование медицинских работников или пациентов, в особенности в случае подготовки информации по сложным проблемам по безопасности;

и) при необходимости, информирование по безопасности должно включать предоставление последующей информации, например, последующих изменений в рекомендациях, решения проблемы по безопасности;

к) следует выполнять оценку эффективности информирования по безопасности, где это представляется целесообразным и возможным;

л) информация по безопасности должна соответствовать требованиям о защите персональных данных.

206. Основной целевой аудиторией, на которую направлено информирование по безопасности, осуществляемое Росздравнадзором и владельцами регистрационных удостоверений, являются работники системы здравоохранения, пациенты, у которых применяли БМКП, и доноры.

207. Информация о безопасности, должна содержать:

а) появляющиеся сведения о зарегистрированном БМКП, лекарственном препарате или медицинском изделии, которые оказывают влияние на соотношение пользы к риску при применении БМКП;

б) причины инициирования процедуры информирования по безопасности в понятной для целевой аудитории форме;

в) рекомендации для работников системы здравоохранения, пациентов и доноров, связанные с проблемой по безопасности, в отношении которой выполняется информирование;

г) указание на соглашение между владельцем регистрационного удостоверения и Росздравнадзором по предоставлению информации по безопасности при необходимости;

д) сведения о предложенных изменениях в информации о БМКП (например, в инструкции по применению БМКП);

е) библиографический список или, в соответствующих случаях, ссылки на источники, в которых можно найти более подробную информацию по информируемому аспекту безопасности;

ж) напоминание о необходимости сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях в Росздравнадзор через систему сообщений о нежелательных реакциях при применении БМКП.

Информация по безопасности не должна содержать каких-либо материалов и сообщений, которые могут представлять собой рекламу и иную информацию, направленную на продвижение БМКП.

208. Разработка информационного материала для обращения к работникам системы здравоохранения должна проводиться по согласованию между владельцем регистрационного удостоверения и Росздравнадзором. Владелец регистрационного удостоверения должен получить одобрение Росздравнадзора в части содержания информационного материала для обращения к работникам системы здравоохранения и плана информирования. Согласование между Росздравнадзором и владельцем регистрационного удостоверения должно быть завершено до начала распространения владельцем регистрационного удостоверения информационных материалов. Одобрение Росздравнадзора должно быть получено в отношении содержания информации и плана информирования, включая целевую аудиторию и график распространения информации.

При наличии нескольких владельцев регистрационных удостоверений на БМКП одного состава, для которого необходимо выпустить информацию для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения, обычно сообщение носит единый согласованный характер.

При подготовке информации для обращения, по возможности, рекомендуется привлекать в соответствующих случаях организации здравоохранения или научные общества, чтобы гарантировать, что предоставляемая им информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории.

Обращение к работникам системы здравоохранения может выступать в качестве дополнительных мер минимизации рисков плана управления рисками.

Информация для обращения к работникам системы здравоохранения должна распространяться в следующих ситуациях, когда возникает необходимость принятия неотложных мер или изменения существующей практики в отношении БМКП:

а) приостановка или аннулирование удостоверения о государственной регистрации, обусловленные изменениями профиля безопасности БМКП;

б) важное изменение в рекомендациях по применению БМКП по причине ограничения показаний к применению, нового противопоказания или изменения в рекомендуемых дозах, обусловленные изменением профиля безопасности БМКП.

Ситуации, при которых должна рассматриваться необходимость обращения к работникам системы здравоохранения:

а) появление в рекомендациях по применению БМКП препарата новых важных предостережений или особых указаний;

б) новые данные о выявлении ранее неизвестного риска, а также изменения частоты или степени тяжести известного риска;

в) появление обоснованных данных о том, что БМКП является не столь эффективным, как считалось ранее;

г) новые рекомендации по предотвращению развития или купированию нежелательных реакций или снижению риска медицинских ошибок;

д) информация по результатам постоянной оценки важных потенциальных рисков, доступные данные по которым на определенный момент являются недостаточными для принятия регуляторных мер (в этом случае непосредственное обращение должно содействовать мониторингу проблемы по безопасности в клинической практике, предоставлению сообщений о нежелательных реакциях, а также информировать о мерах минимизации потенциального риска).

209. Информационный материал для информирования пациентов, доноров и населения в целом должен быть изложен в форме понятной для неспециалистов. Такие материалы должны понять научных данные и регуляторных мерах, касающихся проблем по безопасности. Материалы должны содержать, при наличии, рекомендации и советы Росздравнадзора по минимизации рисков для пациентов, доноров и работников системы здравоохранения в отношении проблем по безопасности, и должны сопровождаться соответствующей справочной информацией.

По возможности, рекомендуется привлекать пациентов, доноров и работников системы здравоохранения к участию в процессе подготовки документов на непрофессиональном языке, чтобы гарантировать, что предоставляемая ими информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории. При распространении информационных материалов должны использоваться каналы, нацеленные на целевую аудиторию, например, для информирования работников здравоохранения могут использоваться публикации в научных журналах и журналах профессиональных организаций.

210. При размещении информации на контролируемых ими веб-сайтах владельцы регистрационных удостоверений должны обеспечить её доступность и понятность для пользователей. Информация на сайтах должна постоянно обновляться, а любая устаревшая информация должна быть помечена или удалена.

211. Владельцы регистрационных удостоверений должны располагать действующими системами реагирования на запросы отдельных граждан о БМКП. Когда вопросы касаются консультаций по индивидуальному лечению, пациенту следует порекомендовать обратиться к специалистам системы здравоохранения.

212. Информация по безопасности считается эффективной, когда передаваемое сообщение принимается и понимается целевой аудиторией так, как это было задумано, и целевая аудитория реагирует на информацию принятием соответствующих мер. Для оценки эффективности информации должны применяться соответствующие механизмы, основанные на четких параметрах (показателях). На основании выполненной оценки эффективности должны быть сделаны выводы, определены приоритеты по дальнейшей деятельности по информированию, а также при необходимости выполнена адаптация инструментов и практики в направлении соответствия потребностям целевой аудитории. Для установления соответствия информации по безопасности пункту 205 настоящего Порядка следует использовать подход, основанный на исследовании. При применении данного подхода могут быть сопоставлены различные результаты, в том числе поведение, отношения, и знания.

Владельцы регистрационных удостоверений являются ответственными за оценку эффективности прямого информирования медицинских работников по проблемам по безопасности. Владельцы регистрационных удостоверений должны информировать Росздравнадзор о полученных результатах оценки эффективности прямого информирования, а также любых выявленных трудностях, (например, проблемах со списком получателей или со сроками и механизмами распространения). Соответствующие корректировочные и предупреждающие действия должны быть приняты в случаях выявления недостаточной эффективности непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения.

213. В соответствии с требованиями к системе качества, указанными в пунктах 2-48 настоящего Порядка, для информирования по безопасности требуется наличие процедур, обеспечивающих соответствие информирования по безопасности принципам, указанным в пункте 205 настоящего Порядка. Должно быть обеспечено выполнение и документирование контрольных процедур в отношении передаваемой информации по безопасности, представляющей собой объект контроля качества.

X. Меры минимизации риска

214. Меры минимизации риска должны представлять собой действия, направленные на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательной реакции на БМКП.

Меры минимизации риска должны удовлетворять требованиям к системе управления рисками указанным в пунктах 114-119 настоящего Порядка.

Меры минимизации риска могут включать рутинные меры минимизации риска или дополнительные меры минимизации риска. Рутинные меры минимизации риска распространяются на все БМКП и описаны детально в главе V. Большинство проблем по безопасности могут управляться рутинными мерами минимизации риска, однако в отношении некоторых рисков рутинные меры минимизации риска могут быть недостаточными и для обеспечения управления рисками и/или улучшения соотношения пользы-к риску применения БМКП понадобятся дополнительные меры управления рисками. Данный раздел содержит руководство по применению дополнительных мер минимизации риска и выбору инструментов минимизации риска.

Меры минимизации риска должны определятся владельцем регистрационного удостоверения на основании проблем по безопасности, представленных в спецификации по безопасности. Каждая проблема по безопасности должна рассматриваться в индивидуальном порядке, при выборе наиболее целесообразной меры минимизации риска должна учитываться серьезность потенциальных нежелательных реакций, их степень тяжести, предотвратимость или клинические действия, необходимые для снижения риска, показания к применению, путь и способ применения БМКП, целевые популяции и тип учреждений здравоохранения, где применяется БМКП. Проблема по безопасности может быть адресована более чем в одной мере по минимизации риска, а определенная мера минимизации риска может распространяться более чем на одну проблему по безопасности.

Владелец регистрационного удостоверения является ответственным за обеспечение контроля выполнения мер минимизации риска, которые включены в согласованный Росздравнадзором план управления рисками или которые сформулированы как условия государственной регистрации.

Основные риски применения БМКП включают в себя:

1. Риски для живых доноров, в частности:

а) риски, связанные с подготовкой к процедуре взятия биологического материала для целей производства БМКП (например, использование иммуносупрессивных препаратов, цитотоксических препаратов или факторов роста);

б) риски, связанные с хирургическими или другими медицинскими процедурами, вовремя или после взятия биологического материала для целей производства БМКП;

2. Риски для пациентов, связанные с показателями качества БМКП, в частности:

а) риски, связанные со свойствами источника клеток и свойствами материалов, использовавшихся в производстве клеток;

б) риски, связанные с характеристикой генно-инженерных продуктов (в том числе векторов), используемых при производстве БМКП;

в) риски, связанные со свойствами веществ биологически активных веществ, используемым при производстве БМКП (в частности, ферментов, антител, цитокинов, цитотоксических препаратов, факторов роста, антибиотиков, сыворотки крови и других продуктов крови);

г) риски, связанные с обеспечением качества и параметров качества БМКП в отношении состава, стабильности, биологической активности и примесей;

д) риски, связанные с трансмиссионными (вирусными, бактериальными и грибковыми инфекциями, паразитарными инвазиями) и онкологическими заболеваниями;

3. Риски для пациентов, связанные с хранением и перевозкой БМКП, в частности:

а) риски, связанные с консервацией, замораживанием и размораживанием БМКП;

б) риски, связанные с несоблюдением температурных условий хранения и транспортировки (например, несоблюдение условий холодовой цепи);

г) риски, связанные со стабильностью продукта;

4. Риски для пациентов, связанные с применением БМКП, в частности:

а) риски, связанные с веществами биологически активными веществами, используемыми при производстве БМКП (например, ферменты, антитела, цитокины, факторы роста, антибиотики, сыворотка крови и другие продукты крови);

б) риски, связанные с подготовкой пациента к применению БМКП (например, использование иммуносупрессивных препаратов, цитотоксических препаратов или факторов роста);

в) риски, связанные с хирургической или другой медицинской процедурой, проводимой в связи с применением БМКП (например, анестезии, инфузии, трансфузии, имплантации, трансплантация или другого способ введения);

г) риски, связанные с последующим клиническим ведением пациента (например, иммуносупрессии, в качестве сопровождающей терапии, или лечения осложнений, диагностических процедур, госпитализации);

д) риски, связанные с ошибками или нарушениями инструкции по применению БМКП (например, различие в процедурах применения БМКП, используемых различными медицинскими организациями или медицинскими работниками);

5. Риски, связанные с воздействием БМКП на пациента, в частности:

а) нежелательная иммуногенность и её последствия (например, анафилаксия, реакция трансплантат против хозяина, отторжения трансплантата, реакции гиперчувствительности, иммунодефицит);

б) риски, связанные со случайной или преднамеренной генетической модификацией клеток пациента (апоптоз, изменение функции, изменение роста и/или дифференцировки, злокачественные новообразования);

в) ранние и поздние последствия хоминга клеток, встраивания, миграции, дифференцировки, миграции и пролиферации клеток;

6. Риски для пациента, связанные со вспомогательных веществами, входящими в состав БМКП (например, биодеградация, механические факторы);

7. Риски, связанные с постоянным нахождением БМПК в организме пациента, в частности:

а) доступность неотложной помощи и антидотов и их риски;

б) поздние осложнения, в частности, злокачественные опухоли и аутоиммунные нарушения;

в) влияние предшествующей или сопровождающей терапии, а также вероятных в будущем методов терапии и диагностики на применение БМКП, а также обратное, влияние БМКП на последующие методы лечения и диагностики;

8. Риски для пациента, связанные с повторным применением БМКП, в частности:

а) риски развития иммунных реакций (например, анафилактический шок, нейтрализующие антитела);

б) риски, связанные с повторными хирургическими или медицинскими процедурами сопровождающими применение БМКП и их последствиями;

9. Риски, связанные со здоровьем детей, чьи родители подверглись действию БМКП, в частности:

а) риск, связанный с действием на плод при применении БМКП во время беременности и кормления грудью;

б) риск передачи генетического материала, векторов, клеток, инфекционных агентов, содержащихся в БМКП, детям, чьи родители получали БМКП;

в) риски интеграции генетического материала БМКП в половые клетки пациента, а также генетические трансформации половых клеток вследствие применения БМПК.

10. Риски для живых доноров и пациентов связанные с прослеживаемостью биологического материала и защитой персональных данных.

11. Риски, связанные с воздействием на окружающую среду в процессе обращения БМКП (например, вследствие попадания в окружающую среду генетических векторов, используемых в производстве БМКП).

Структуры и процессы

215. Меры минимизации риска должны разрабатываться с целью оптимизацию безопасного и эффективного использования лекарственного препарата на протяжении всего жизненного цикла.

Дополнительные меры минимизации риска должны иметь четко определенную цель, соответствующую общей цели минимизации специфических рисков и/или оптимизации соотношения польза-риск. Должен быть обеспечен мониторинг мер минимизации рисков по заранее определяемым параметрам, как на этапе внедрения, так и эффективности в процессе и по окончанию выполнения. Характеристика проблемы по безопасности в контексте характеристики соотношения пользы к риску применения БМКП, терапевтической значимости БМКП, целевой популяции и необходимых клинических действий для минимизации риска являются факторами, которые должны учитываться при выборе инструментов/методов минимизации риска и стратегии внедрения мер минимизации риска с целью обеспечения достижения желаемых результатов по охране общественного здоровья. Выполнение регулярной промежуточной оценки эффективности реализуемых мер минимизации риска должно быть направлено на своевременное выявление их недостаточной эффективности и внедрение соответствующих корректирующих мероприятий.

План минимизации риска должен являться составляющей частью плана управления рисками. План минимизации риска должен включать следующие разделы:

а) Обоснование необходимости введения дополнительных мер по минимизации риска (в связи с определенными проблемами безопасности): в данном разделе должно быть сформулировано обоснование предложенных дополнительных мер минимизации риска, которое должно включать конкретные цели по каждой из предложенных мер. Должно быть дано четкое описание того, как предлагаемая дополнительная мера минимизации риска будет направлена на конкретную проблему по безопасности;

б) Описание дополнительных мер минимизации риска: в данном разделе должно быть представлено описание выбранных дополнительных мер минимизации риска, включая описание инструментов/методов, которые будут использованы, и ключевых элементов содержания;

в) План выполнения: в данном разделе должно быть представлено подробное описание предложений по выполнению дополнительных мер минимизации риска (например, характеристика вмешательств, детальная информация о целевой аудитории, план проведения образовательных программ и/или распространения образовательных инструментов, механизм координации данных мер с другими владельцами регистрационных удостоверений при необходимости);

г) План оценки: в данном разделе должен быть представлен подробный план с ключевыми этапами по оценке эффективности дополнительных мер минимизации риска с точки зрения выполнения запланированного процесса и с точки зрения общих показателей влияния на исходы (например, снижение риска).

216. Дополнительные меры минимизации риска должны предлагаться в тех случаях, когда они оцениваются как условия безопасного и эффективного применения БМКП. Предлагаемые дополнительные меры минимизации риска должны быть научно обоснованными, должны разрабатываться и представляться специалистами с соответствующей квалификацией.

Дополнительные меры минимизации риска могут иметь различные цели, дизайн, целевую аудиторию и сложность. Эти меры могут использоваться с целью обеспечения процедуры выбора соответствующих пациентов, для которых оптимально отношение пользы к риску применения БМКП, и исключения пациентов, которым применение БМКП противопоказано; выбора доноров; с целью обеспечения мониторинга терапии, имеющего отношение к контролю важных рисков и/или управления нежелательной реакцией в случае ее развития. Дополнительно могут быть разработаны специфические меры минимизации риска в отношении риска медицинской ошибки и/или в целях обеспечения применения БМКП, в случаях, когда является практически неосуществимым достижение этой цели только посредством предоставления информации о БМКП в инструкции по применению или информации на этикетке.

217. Дополнительные инструменты и методы минимизации риска, могут включать разработку образовательной программы по целевому информированию с предоставлением информации, содержащейся в инструкции по применению БМКП. Любой образовательный материал должен быть ориентирован на достижение определенных целей минимизации риска и включать четкую и конкретную информацию.

Содержание любых образовательных материалов должно быть полностью согласовано с действующей одобренной информацией на БМКП, такой как инструкция по применению. Элементы рекламы, прямые или завуалированные, не должны включаться в содержание.

Образовательная программа должна проводиться отдельно от рекламных действий, а контактную информацию врачей и пациентов, полученную посредством образовательных программ, не следует использовать в рекламных целях.

218. Образовательные инструменты должны иметь определенную направленность и включать однозначное определение риска по рассматриваемой проблеме, характеристику данного риска(-ов) и конкретных действий, которые должны быть предприняты работниками системы здравоохранения и/или пациентами в целях минимизации таких рисков. Данная информация должна быть акцентирована на определенных действиях, имеющих отношение к специфическим проблемам по безопасности в плане минимизации риска, и не должна включать информацию, которая не имеет непосредственного отношения к проблеме по безопасности и которая представлена в инструкции по применению БМКП. Элементы информации для включения в образовательные инструменты/методы могут предусматривать:

а) руководство по назначению БМКП, включая выбор пациента, контроль и мониторинг, направленные на минимизацию важных выборочных рисков;

б) руководство по управлению такими рисками (для работников системы здравоохранения, пациентов или лиц, осуществляющих уход);

в) руководство по предоставлению информации о выявленных нежелательных реакциях, представляющих особый интерес для характеристики определенного риска.

1) Целью образовательного инструмента/метода для работников системы здравоохранения является предоставление специфических аспектов рекомендаций по применению (что следует делать) и/или противопоказаний (что не следует делать) и/или предостережений (как управлять нежелательными реакциями), связанными с лекарственным препаратом и специфическими рисками, нуждающимися в дополнительных мерах по минимизации риска, включая:

а) выбор пациентов;

б) методику применения, режим дозирования, контроль и мониторинг пациента;

в) специальные административные процедуры;

г) детальная информация, которую необходимо предоставить пациентам.

Выбор формата образовательного инструмента/метода зависит от объема предоставляемой информации и целевой группы. Например, в качестве образовательных инструментов могут использоваться: контрольный лист, брошюры, плакаты.

2) Образовательные инструменты/методы для пациентов и лиц, осуществляющих уход должны быть нацелены на улучшение понимания пациентами или лицами, осуществляющими уход, признаков и симптомов, существенных для раннего выявления специфических нежелательных реакций, требующих принятия дополнительных мер по минимизации риска, а также оптимизации дальнейшего ведения пациента. При необходимости образовательный инструмент/метод может быть использован для предоставления информации медицинскому работнику и контроля его действий при применении БМКП.

219. Для минимизации серьезного риска применения БМКП с доказанной пользой, но которую нельзя достигнуть без дополнительных мер по минимизации риска вследствие риска воздействия на здоровье пациентов должна быть разработана программа специальных мер нацеленных на контроль применения БМКП.

Примеры требований, которые должны быть выполнены до назначения БМКП и/или использования в программе специальных мер, перечислены ниже (они могут быть включены индивидуально или в комбинации с другими требованиями):

а) специфические методы контроля и/или обследования пациента или донора для обеспечения соответствия строго определенным клиническим критериям;

б) врач, назначающий БМКП и/или пациент, документально подтверждают со своей стороны получение и осознание информации в отношении серьезного риска, сопряженного с применением БМКП;

в) точные процедуры по систематическому последующему наблюдению за пациентом посредством регистрации в специальной системе сбора данных, например, в регистре пациентов.

Программа специальных мер должна быть разработана и введена в действие владельцем регистрационного удостоверения в действие в целях обеспечения контроля в соответствии с инструкцией по применению, когда это является критическим фактором с точки зрения соотношения пользы к риску применения БМКП.

220. Для минимизации риска воздействия БМКП с известным или потенциальным тератогенным действием на плод в период беременности должна быть разработана программа мер обеспечивающая внедрение такого механизма контроля, чтобы пациенты женского пола не были беременными в начале терапии или не забеременели на протяжении курса лечения и/или определенного промежутка времени после прекращения терапии. Программа предотвращения беременности также может быть ориентирована на пациентов мужского пола в случае, если применение БМКП биологическим отцом может иметь негативные последствия для исхода беременности.

Программа предотвращения беременности сочетает применение образовательных инструментов и соответствующих инструментов контроля доступа к БМКП. Поэтому следующие элементы следует рассматривать как индивидуально, так и в совокупности при планировании программы предотвращения беременности:

а) образовательные инструменты, направленные на работников системы здравоохранения и пациентов, в целях информирования в отношении тератогенного риска и необходимых действий для минимизации данного риска, например, руководство по использованию более чем одного метода контрацепции и руководство по различным видам контрацептивных средств; информация для пациента в отношении длительности периода, в течение которого следует избегать беременности после прекращения лечения;

б) меры контроля на уровне назначения или применения БМКП с обеспечением выполнения теста на беременность и контролем отрицательных результатов медицинским работником перед назначением или применением БМКП;

в) консультирование в случае непреднамеренной беременности и оценка исхода случайной беременности.

Следует также рассмотреть целесообразность внедрения и дизайн регистра беременных для регистрации данных по всем пациенткам, которые забеременели в процессе лечения или в соответствующий период времени с момента окончания лечения, например, 3 месяца.

221. Дополнительные меры минимизации риска могут включать действия, которые должны разрабатываться и выполняться в отношении определенной целевой аудитории. Для дополнительных мер должны быть определены временные рамки реализации мер минимизации риска и процедуры, направленные на достижение целей в целевой группе. Например, однократное использование образовательных инструментов/методов в начале программы по реализации мер может быть недостаточным для обеспечения того, чтобы охватить информацией потенциальных медицинских работников, назначающих БМКП, и/или пациентов, в том числе новых медицинских работников. Может возникнуть необходимость в дополнительном периодическом перераспределении инструментов/методов после запуска программы по реализации мер. Формат образовательных инструментов/методов должен обеспечивать четкое отличие их от рекламных материалов. Предоставление образовательных материалов для согласования в Росздравнадзор должно осуществляться отдельно от передачи рекламного материала. Образовательные материалы следует распространять отдельно от рекламных материалов, они должны содержать указание, что материал не является рекламным. Механизмы обеспечения качества должны гарантировать, что имеющиеся системы распространения соответствуют поставленной цели меры минимизации риска и являются контролируемыми.

222. Должна проводиться оценка эффективности мер минимизации риска для установления эффективности мер минимизации риска, причин неэффективности, а также необходимости корректирующих действий. Оценка эффективности должна выполняться по каждой мере минимизации риска и для программы в целом.

Оценка эффективности мер должна рассматривать различные аспекты выполняемой меры минимизации риска: сам процесс (степень выполнения запланированной программы), ее воздействие на осведомленность и изменения в поведении целевой группы, а также результат (степень достижения предварительно определенной цели минимизации риска, за короткий или длительный срок). Время оценки каждого аспекта активной меры должно быть спланировано в рамках ПУР до инициирования мер.

Для оценки эффективности мер по минимизации риска должны использоваться две группы показателей:

а) показатели процесса;

б) показатели результата.

Показатели процесса необходимы для сбора доказательств успешности осуществления мер минимизации риска. Данная группа показателей процесса должна обеспечить оценку степени выполнения запланированной программы и достижение требуемого влияния на поведение/действия целевой группы. Показатели выполнения программы должны быть определены заранее и контролироваться в ходе выполнения программы.

Показатели результата обеспечивают общую оценку степени контроля риска, достигнутого посредством внедренных мер минимизации риска. Например, когда целью оперативной меры является снижение частоты и/или тяжести нежелательной реакции, конечный критерий успеха будет привязан к данной цели.

По результатам процедуры оценки эффективности мер минимизации риска владелец регистрационного удостоверения должен сделать вывод о возможности дальнейшего выполнения оцениваемой меры минимизации риска без изменений, либо о необходимости внесения изменений в выполняемую деятельность. Оценка эффективности мер минимизации риска может свидетельствовать, что деятельность по минимизации риска является недостаточной и должна быть усилена (например, посредством внесения изменений в предостережения или рекомендации в инструкцию по применению, посредством улучшения рекомендаций по минимизации риска и/или подключением дополнительных инструментов по минимизации риска или улучшением существующих). Иным результатом процедуры оценки может являться определение несоответствия мер минимизации риска, либо отсутствия в ней требуемой направленности, в связи с чем может быть уменьшен объем работ по программе или рассмотрено ее упрощение (например, уменьшение числа инструментов/методов по минимизации риска или частоты выполнения элементов мер).

В дополнение к оценке эффективности мер минимизации риска в управлении проблемами по безопасности владельцем регистрационного удостоверения должна проводиться оценка того, может ли дополнительная мера минимизации риска иметь непреднамеренные негативные последствия, снижающие соотношение пользы к риску применения БМКП на приближенном или отдаленном временном интервале.

223. Показатели процесса являются параметрами оценки объема выполнения запланированной программы, и/или изменений в ее выполнении. Показатели процесса должны дополнять оценку достижения намеченных целей посредством реализации мер минимизации риска, основанную на показателях результата.

224. Когда меры минимизации риска включают предоставление информации и руководств для работников системы здравоохранения и/или пациентов посредством образовательных методов, следует использовать меры оценки распространения информации для получения базовых данных по выполнению. Данные показатели должны быть ориентированы на оценку соответствия используемого инструмента целевой аудитории (например, соответствующий язык, рисунки, диаграммы или иная графическая поддержка) или оценку фактического получения материалов целевой группой.

225. В целях оценки осведомленности целевой аудитории и уровня знаний, полученных посредством образовательных мер и предоставления информации (например, посредством инструкции по применению), должны применяться строгие научные методы аналитических опросов.

При планировании исследования должны быть определены дизайн исследования, включающий используемые методы статистического анализа, объем выборки, типы собираемых данных и инструменты по сбору данных. Включение в выборку должно проводится с использованием рандомизации.

226. В целях оценки эффективности образовательных оперативных мер и/или информационного обеспечения, должны определяться не только клинические знания, но и вытекающие из знаний клинические действия (например, назначение БМКП). Исследование применения БМКП посредством вторичного использования данных медицинских карт является инструментом для количественной оценки клинических действий представителей целевой группы. Для анализа данных о применении БМКП должны применяться соответствующие статистические методы (например, анализ динамических рядов, анализы выживаемости, логистическая регрессия) для оценки различных аспектов назначения или применения БМКПП для когорты пациентов. Результат анализа назначения БМКП, и клинических и демографические данных пациентов обеспечивает оценку применения БМКП, соответствие рекомендациям по лабораторному мониторингу, выбору пациентов и контроль их состояния.

227. Конечными индикаторами результата и успешности программы минимизации риска должны являться частота и тяжесть нежелательных реакций в связи с воздействием БМКП на пациента вне рамок клинического исследования БМКП. Оценка, основанная на данных показателях, должна включать сравнение эпидемиологических мер частотности результата, таких как показатель частоты или кумулятивной частоты нежелательной реакции, полученный в контексте исследований безопасности на пострегистрационном этапе. Для оценки конечного результата должны использоваться признанные научные принципы эпидемиологического исследования. Должно учитываться сравнение частоты до и после выполнения мер минимизации риска. Когда выполнение оценки и расчета до и после выполнения мер является практически неосуществимым (например, меры минимизации риска были введены в действие в момент получения регистрационного удостоверения), показатель частоты исхода, полученный на этапе после выполнения мер, должен соотноситься с заранее определенным референтным значением, полученным из литературных источников, ретроспективных данных медицинских карт пациентов, ожидаемой частоты в общей популяции (например, наблюдаемый анализ в сравнении с предполагаемым) и должен учитывать возможный эффект стимулирования репортирования. Выбор группы сравнения должен быть обоснован.

Число сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях за фиксированный период времени не является приемлемой оценкой частоты нежелательных явлений в популяции, получающей лечение, за исключением случаев, когда базисная частота нежелательного явления в группе незначительная и существует выраженная взаимосвязь между лечением и нежелательной реакцией. Для случаев, когда прямое определение степени риска в рассматриваемой группе является практически неосуществимым, частота сообщения о нежелательных реакциях может использоваться для оценки частоты нежелательной реакции в группе. В этом случае должен быть проведен анализ факторов, влияющих на уровень репортирования в отношении предполагаемых нежелательных реакций. Например, введение программы минимизации риска как реакция на проблему по безопасности, выявленную на этапе пострегистрационного мониторинга БМКП, может способствовать повышению осведомленности в отношении определенных нежелательных реакций и повышенному показателю репортирования.

228. Если несколько БМКП аналогичного состава имеются в обращении, должен быть выработан целостный подход в применении дополнительных мер минимизации риска. Когда возникает необходимость в координационных действиях для группы БМКП, соответствующим образом должен быть выработан согласованный подход. При таких обстоятельствах предварительное планирование должно обеспечить, чтобы эффективность мер минимизации риска оценивалась для каждого отдельного БМКП, а также для БМКП в совокупности.

229. К разработке и осуществлению мер минимизации риска могут быть привлечены физические и юридические лица. Ответственными за качество, точность и научную целостность мер минимизации риска являются владелец регистрационного удостоверения БМКП и лицо, уполномоченное по мониторингу безопасности БМКП на территории Российской Федерации.

Владелец регистрационного удостоверения является ответственным за обновление плана управления рисками в случае появления новой информации. При обновлении ПУР владелец регистрационного удостоверения должен применять принципы системы качества, указанные в пунктах 2-48 настоящего Порядка. Отслеживаемые версии плана управления рисками должны быть переданы на рассмотрение и выполнение оценки Росздравнадзором. Данные отчеты, план управления рисками и включенные в план системы управления риском, также, как документы в отношении мер по минимизации риска, могут подвергаться аудиту или проверке.

Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить документальное подтверждение отчетности по результатам исследований или анализов, по оценке эффективности мер минимизации риска. Данные документы могут подвергаться аудиту или проверке.

Ответственность владельцев регистрационных удостоверений

230. Владелец регистрационного удостоверения должен определить цели предложенных дополнительных мер минимизации риска и показатели оценки их эффективности. Дополнительные оперативные меры минимизации риска должны быть разработаны в соответствии с пунктами 214-229 настоящего Порядка, и иметь полное документальное подтверждение в программе минимизации риска.

Должны быть выполнены меры, одобренные Росздравнадзором в плане минимизации риска. Владелец регистрационного удостоверения должен предоставлять информацию в отношении статуса выполнения дополнительных мер минимизации риска, а также информировать Росздравнадзор в отношении изменений, сложностей или вопросов, возникающих при выполнении дополнительных мер минимизации риска. Изменения в отношении инструментов/методов выполнения мер минимизации риска должны быть согласованы с Росздравнадзором до введения изменений в действие.

При введении в действие инструментов/методов на основе интернет-технологий владелец регистрационного удостоверения должно отвечать требованиям, установленным законодательством Российской Федерации, с учетом рисков, связанных с доступностью, распознаваемостью, ответственностью, конфиденциальностью и защитой данных.

В отношении БМКП, состав которых аналогичен ранее зарегистрированному БМКП, владелец регистрационного удостоверения должен разработать меры минимизации риска в соответствии с объемом, направленностью, содержанием и форматом инструментов/методов, применяемых для первого зарегистрированного БМКП данного состава. Составление графика и планирование оперативных мер должны быть скоординированы в целях минимизации нагрузки на системы здравоохранения.

Оценка эффективности мер минимизации риска в отношении БМКП, состав которых аналогичен ранее зарегистрированному БМКП, должна быть сделана владельцем регистрационного удостоверения по согласованию с Росздравнадзором. В случае обоснованности проведения исследований, в целях минимизации нагрузки на системы здравоохранения настоятельно рекомендуется проведение совместных исследований. Например, если назначено проведение проспективного когортного исследования, включение в исследование должно быть независимым от назначения БМКП с определенным торговым наименованием или от определенного производителя БМКП. В этих случаях регистрация данных определенного БМКП является важной в целях быстрой идентификации нового риска, присущего конкретному БМКП.

Владелец регистрационного удостоверения должен контролировать результаты мер минимизации риска, которые включены в ПУР, на основании оценки эффективности мер минимизации риска, указанной в пунктах 214-229 настоящего Порядка.

Владелец регистрационного удостоверения должен представить отчет в отношении оценки эффективности дополнительных мер минимизации риска, имеющих отношение к оценке соотношения пользы-к риску применения БМКП в обобщенном сообщении по безопасности зарегистрированного БМКП (ОСБ).

Влияние эффективности мер минимизации риска на ПУР и ОСБ

231. Обновления ОСБ и ПУР должны включать суммарную оценку результата дополнительных мер минимизации риска, введенных для уменьшения важных рисков, связанных с применением БМКП. В ПУР акцент должен быть сделан на том, как выполняемая деятельность и ее результаты отражаются на планировании мер минимизации риска и мониторинга безопасности БМКП. В ОСБ должна быть сделана оценка воздействия введенных мер на профиль безопасности и соотношение пользы к риску применения БМКП. При этом акцент должен быть сделан на информацию, которая получена в процессе отчетного периода или с момента осуществления самых недавних мер по минимизации риска.

Результаты оценки эффективности мер минимизации риска должны быть включены в ПУР. Как часть такой оценки владелец регистрационного удостоверения должен провести анализ факторов, способствующих достижению цели или, напротив, приводящих к недостаточности/неэффективности мер минимизации риска, и то, были ли меры минимизации риска успешными в отношении минимизации целевого риска. Такой анализ может включать ссылку на опыт за пределами Российской Федерации.

Оценка эффективности мер минимизации риска должна выполняться на основании показателей процесса и результата, в соответствии с пунктами 222-229 настоящего Порядка. При этом должно быть сделано разграничение между мерами минимизации риска, введенными в момент выдачи удостоверения о государственной регистрации БМКП и теми мерами, которые были введены позднее на пострегистрационном этапе.

Оценка эффективности мер минимизации должна представлять текущее состояние процесса минимизации риска путем:

а) краткого описания введенных мер минимизации риска;

б) определение их целей;

с) описания выбранного процесса и показателей результата.

Оценка должна включать соответствующий анализ характера нежелательных реакций, включая их серьезность и предотвратимость. включать логистические факторы, которые могут повлиять на клиническое выполнение мер минимизации риска.

Оценка должна включать исследование выполнения мер минимизации риска в рутинной клинической практике, включая все отклонения от первоначального плана. Такая оценка может включать результаты исследований использования лекарственного препарата.

Показатели результата (частота и серьезность нежелательных реакций) должны являться ключевыми конечными точками при оценке степени достижения поставленных задач при выполнении мер минимизации риска.

Предложения в отношении изменений по совершенствованию мер управления рисками должны быть представлены в соответствующем разделе ОСБ. План минимизации рисков следует обновлять с учетом поступающей информации в отношении эффективности мер минимизации риска.

Частота обновления ПУР должна быть пропорциональной рискам применения БМКП. Обновления ПУР должны быть нацелены на программу минимизации риска и представление обновлений по осуществлению мер минимизации риска. В случае обновления ограниченного количества разделов, разделы, которые подвергались изменениям, должны быть перечислены в сопроводительном письме при предоставлении документации. В случае если по результатам выполнения мер минимизации риска требуется внесение изменений в инструкцию по применению БМКП, основания и данные изменения должны подтверждаться подачей ОСБ, отражающего указанные аспекты.

XI. Организация работы с информацией по безопасности БМКП в ходе клинических исследований

232. Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП, должны обеспечить прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения БМКП участвующих в клиническом исследовании БМКП.

233. Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП, являются ответственными за организацию системы письменных стандартных процедур при выполнении функций документирования, сбора данных, валидации, оценки, архивирования, репортирования и предоставления последующей информации по выявляемым нежелательным реакциям при проведении клинических исследований.

234. Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП, должны обеспечить немедленное получение сообщений о серьезных нежелательных явлениях, за исключением тех серьезных нежелательных явлениях, которые в протоколе клинического исследования БМКП или в другом документе (например, в брошюре исследователя) определены как не требующие срочного сообщения.

Порядок и срок подачи сообщений в Росздравнадзор определяются требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

После первичного срочного сообщения должно быть подготовлено подробное письменное сообщение. Первичное и последующее сообщение должны идентифицировать субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и (или) адресам.

235. Юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, должно обеспечить получение сообщений о нежелательных явлениях и (или) отклонениях лабораторных показателей от нормы, определенных протоколом клинического исследования БМКП в качестве критических для оценки безопасности.

236. При сообщениях о смерти, юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, обязано обеспечить получение, в случае необходимости, дополнительной информации (например, протокол вскрытия и посмертный эпикриз).

237. Юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, должно сообщать в Росздравнадзор и всем участвующим в исследовании медицинским организациям о нежелательных реакциях, которые одновременно являются серьезными и непредвиденными.

Порядок и срок подачи сообщений в Росздравнадзор определяются в соответствии требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

238. Юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, должно представлять на рассмотрение Росздравнадзора новые данные и обобщенные сообщения по безопасности зарегистрированных БМКП (ОСБ) в соответствии требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

Предоставление информации о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности и эффективности, изменяющей отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения БМКП

239. Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП, должны предоставлять информацию о нежелательных реакциях и следующей иной информации по безопасности и эффективности, изменяющей отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения БМКП в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

240. Требования по предоставлению информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях распространяются на исследуемый БМКП, включая БМКП или препарат сравнения и плацебо.

Справочная информация по безопасности

241. В целях определения предвиденности, выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной реакции (далее - СНР) на исследуемый БМКП, используется действующая на дату выявления СНР версия брошюры исследователя.

242. В целях определения предвиденности, выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной реакции на исследуемый БМКП, который зарегистрирован на территории страны выявления СНР, используется действующая на дату выявления нежелательной реакции версия инструкции по применению.

Предоставление иной информации по безопасности

243. Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП, должны представить в Росздравнадзор, в соответствии требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП, и медицинские организации, участвующие в проведении клинического исследования, иную информацию по безопасности, которая может изменять оценку соотношения пользы к риску применения исследуемого БМКП либо служить основанием для изменений в рекомендациях по его назначению, а также основанием для пересмотра возможности дальнейшего проведения исследования:

1) о клинически значимом превышении ожидаемой частоты и изменении характера ожидаемых серьезных нежелательных реакций;

2) о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, развившихся у пациента или донора после завершения его участия в клиническом исследовании;

3) о данных, связанных с проведением клинического исследования БМКП, которые могут повлиять на безопасность пациентов и доноров, таких как:

а) серьезные нежелательные явления, связанные с процедурой проведения исследования, на основании которой требуется внесение изменений в протокол проведения исследования;

б) отсутствие эффективности исследуемого БМКП, применяемого при патологии, представляющей угрозу для жизни;

в) новые важные данные по безопасности, полученные в ходе недавно завершившихся исследований на животных (выявленный канцерогенный эффект и аналогичные по тяжести и важности эффекты);

г) преждевременное прекращение или приостановка исследования в другой стране (странах), обусловленные изменением в оценке безопасности аналогичного исследуемого БМКП;

д) иные данные по безопасности, которые изменяют соотношение польза-риск для субъектов исследования.

Форма предоставления информации по безопасности

244. Информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях предоставляется в Росздравнадзор и медицинские организации, в которых проводится клиническое исследование, юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП в форме сообщения о нежелательной реакции в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

245. Информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях предоставляется исследователям в обобщенном виде в форме перечисления с кратким описанием нежелательных реакций за период, продолжительность которого должна определяться профилем безопасности исследуемого БМКП и количеством выявляемых серьезных неожиданных нежелательных реакций. Данный перечень должен сопровождаться кратким заключением по текущей оценке профиля безопасности за отчетный период.

246. Иная информация по безопасности в соответствии с пунктом 243 настоящего Порядка предоставляется в Росздравнадзор юридическими лицами, на имя которых выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, в письменном виде с указанием названия клинического исследования, номера протокола исследования и краткого описания новой информации по безопасности.

Область распространения требования по предоставлению информации по безопасности.

247. Требования по предоставлению информации по выявленным серьезным непредвиденным нежелательным реакциям и иной информации по безопасности исследуемого БМКП распространяются в отношении клинических исследований БМКП, одобренных к проведению на территории Российской Федерации на все медицинские организации, в которых юридическим лицом, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП выполняется клиническое исследование исследуемого БМКП, включая медицинские организации расположенные не на территории Российской Федерации.

248. Информацию о серьезных нежелательных реакциях, которые выявлены при проведении клинического исследования БМКП, для которых определяется взаимосвязь с зарегистрированными БМКП, лекарственными препаратами или медицинскими изделиями, при отсутствии реакции взаимодействия с исследуемым БМКП, юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, должно представлять в Росздравнадзор или соответствующим держателям регистрационных удостоверений в соответствии с требованиями законодательства Российской Федерации.

Раскрытие рандомизационного кода

249. В случае получения сообщения о нежелательном явлении, которое оценивается как серьезная непредвиденная нежелательная реакция, юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, должно выполнить раскрытие рандомизационного кода по субъекту исследования, у которого развилась данная нежелательная реакция, и подать сообщение в Росздравнадзор о серьезной нежелательной реакции в соответствии с требованиями, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.

При этом, юридическое лицо на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, может не раскрываться рандомизационный код по таким случаям для лиц, ответственных за дальнейшее проведение клинического исследования (например, мониторов, исследователей), а также ответственных за обработку данных. Информация по нежелательным реакциям с раскрытием рандомизационных кодов субъектов исследования должна быть доступна лицам, ответственным за выполнение требований по предоставлению информации о нежелательных реакциях в Росздравнадзор, членам этических комитетов исследовательских центров, или иным лицам, ответственным за выполнение постоянной оценки безопасности в ходе проведения клинического исследования. Для исследователей раскрытие рандомизационного кода в ходе выполнения клинического исследования выполняется только в случае, если это представляется необходимым для обеспечения безопасности субъекта исследования.

250. Результаты раскрытия рандомизационного кода должны документироваться и отражаться в базах данных юридического лица, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП. Обновление информации по безопасности в брошюре исследователя выполняется на основании анализа данных с раскрытым кодом лечения.

251. При проведении клинических исследований с участием популяции, для которой характерен высокий уровень осложнений и смертности, в случаях если конечные точки по оценке эффективности могут являться одновременно серьезными непредвиденными нежелательными реакциями, либо когда смерть или иной серьезный неблагоприятный исход может являться конечной точкой по оценке эффективности исследуемого БМКП, достоверность результатов клинического исследования может быть нарушена при систематическом раскрытии рандомизационных кодов. В этих либо подобных случаях юридическому лицу, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, при получении одобрения протокола клинического исследования следует по согласованию с Росздравнадзором определить, какие серьезные явления, обусловленные течением основного заболевания, не будут подлежать систематическому раскрытию рандомизационных кодов и срочному предоставлению информации в Росздравнадзор. В этих случаях обязательным являются назначение и обеспечение функционирования лиц, ответственных за выполнение постоянной оценки безопасности в ходе проведения клинического исследования, с целью выполнения постоянной оценки и анализа данных по безопасности выполняемого клинического исследования и определения рекомендаций для юридического лица, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, в части возможности дальнейшего проведения клинического исследования, внесения изменений в протокол исследования или остановки клинического исследования.

252. Юридическое лицо, на имя которого выданы разрешения на проведение клинического исследования БМКП, в течение всего срока клинического исследования должно предоставлять в Росздравнадзор, обобщенные сообщения по безопасности разрабатываемого БМКП (ОСБР), содержание которых и сроки предоставления должны отвечать требованиям, установленными законодательством Российской Федерации о мониторинге безопасности БМКП.