Досье на проект

В соответствии с частью 3 статьи 6 и частью 2 статьи 35 Федерального закона "О биомедицинских клеточных продуктах" от 23 июня 2016 г. N 180-ФЗ, (Собрание законодательства Российской Федерации, 2016, N 26, ст. 3849) и подпунктом 5.2.142 Положения о Министерстве здравоохранения Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 19 июня 2012 N 608 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2012, N 26, ст. 3526; 2013, N 16, ст. 1970; N 20, ст. 2477; N 22, ст. 2812; N 33, ст. 4386; N 45, ст. 5822; 2014, N 12, ст. 1296; N 26, ст. 3577; N 30, ст. 4307; N 37, ст. 4969; 2015, N 2, ст. 491; N 12, ст. 1763; N 23, ст. 3333; 2016, N 2, ст. 325; N 9, ст. 1268; N 27, ст. 4497; N 28, ст. 4741; N 34, ст. 5255; N 49, ст. 6922; 2017, N 7, ст. 1066; N 33, ст. 5202), приказываю:

Утвердить прилагаемые Правила надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами.

Министр

В.И. Скворцова

Утверждены
приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации
от «___» ____________2017 г. №_____

ПРАВИЛА
НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ ПО РАБОТЕ С БИОМЕДИЦИНСКИМИ КЛЕТОЧНЫМИ ПРОДУКТАМИ

I. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1. Настоящие Правила устанавливают общие требования к проведению доклинических исследований, производству и контролю качества биомедицинских клеточных продуктов (далее - БМКП).

2. Клеточная линия, в зависимости от конечной цели и организации производства, входит в исходном или обработанном виде в БМКП (далее - исходный материал для производства БМКП), является продуктом производства, который должен пройти последующие стадии технологической обработки (далее - промежуточный продукт производства БМКП), или является БМКП, предназначенным для производства других БМКП. К клеточной линии, в зависимости от конечной цели и организации производства, применяются разделы Правил надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами, относящиеся к исходным материалам для производства БМКП, промежуточным продуктам производства БМКП или готовым БМКП. Статус и расположение клеточной линии в производстве БМПК необходимо отражать в документах производителя БМПК.

II. ОРГАНИЗАЦИЯ И УПРАВЛЕНИЕ СИСТЕМЫ КАЧЕСТВА ПРОИЗВОДСТВА БМКП

Общие положения

3. Производитель БМКП должен производить БМПК таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и/или протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с качеством, безопасностью, и эффективностью БМКП. Ответственным за выполнение этих требований является руководство производителя БМКП, а их выполнение осуществляется квалифицированным персоналом различных подразделений производителя на всех его уровнях, поставщиков донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, организаций-дистрибьютеров БМКП.

4. Для достижения этой цели должна быть создана всесторонне разработанная и правильно функционирующая система качества производства БМКП, включающая выполнение требований настоящих Правил и управление рисками для качества. Эта система должна быть оформлена документально, а ее эффективность контролироваться. Все элементы системы качества следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми и надлежащими помещениями, оборудованием и техническими средствами. За функционирование системы качества ответственными являются руководство и уполномоченное(ые) лицо(а) производителя БМКП.

5. Настоящие Правила должны применяться ко всем стадиям жизненного цикла БМКП: производству БМКП для клинических исследований, переносе технологии производства БМКП, промышленном производстве БМКП до его завершения - закладки на хранение.

Система качества производства БМКП

6. Система качества производства БМКП должна базироваться на следующих положениях:

а) производимый БМКП обладает необходимым уровнем качества для его использования;

б)  качество каждой производимой серии (определенного количества БМКП, которое произведено из определенных донорских и исходных материалов в едином цикле производства) готового БМКП (в окончательной упаковке, готовой к выпуску) должно поддерживаться и контролироваться на всех этапах/операциях, связанных с производством БМКП, начинающихся с приемки материалов, продолжающиеся обработкой и упаковкой, и завершающиеся получением серии готового БМКП (далее - технологический процесс);

в)  критичные, с точки зрения качества готового БМКП, объекты, функции, виды деятельности, процессы и условия/среда должны находиться под контролем с периодическим подтверждением их состояния;

г)  все функции, виды деятельности и процессы в ходе производства и контроля качества БМКП должны осуществляться в условиях/среде, находящейся под постоянным контролем;

д)  производство БМКП должно подвергаться периодической оценке его эффективности в объеме всех произведенных за установленный период времени серий БМКП;

е)  все контролируемые (регулируемые требованиями внутренней документации) объекты функции, виды деятельности, процессы, условия (среда) производства и контроля качества БМКП могут подвергаться периодическим изменениям с целью непрерывного улучшения качества производства и готового БМКП.

7. Система качества производства БМКП должна гарантировать, что:

а)  выпуск БМКП достигается посредством разработки, планирования, внедрения, поддержания и непрерывного усовершенствования комплекса мероприятий, который дает возможность постоянно поставлять БМКП с соответствующими показателями качества;

б)  сбор и упорядочивание информации о БМКП и процессе его производства осуществляется на протяжении всех стадий его жизненного цикла;

в)  операции по производству и контролю качества БМКП определены и соответствуют требованиям настоящих Правил;

г)  ответственность и обязанности руководителей производителя БМКП и его структурных подразделений, вовлеченных в формирование, обеспечение и контроль качества, определены;

д)  приняты меры для производства/поставки/использования донорского биологического материала, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, отвечающих соответствующим требованиям;

е)  руководством производителя БМКП приняты меры для выбора и контроля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных поставщиков (утвержденной цепи поставок);

ж)  внедрены процессы, обеспечивающие управление деятельностью по выполнению работ другими (сторонними) организациям (далее - аутсорсинг);

з)  контролируемое состояние критичных с точки зрения качества готового БМКП объектов, функций, видов деятельности, процессов и условий/сред поддерживается посредством разработки и использования эффективного мониторинга и способов контроля;

и)  результаты мониторинга и контроля используются при выпуске серии, при расследовании несоответствия установленным критериям приемлемости и для принятия предупреждающих мер во избежание таких потенциальных несоответствий, которые могут произойти в будущем;

к)  проводится контроль промежуточной и нефасованной БМКП, контроль в процессе производства БМКП и осуществляются документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что методика, процесс, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование будет постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости (далее - валидация) в отношении методов, используемых для такого контроля;

л)  непрерывное улучшения качества производства и готового БМКП основывается на получаемых актуальных знаниях о технологическом процессе и БМКП;

м)  приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения, с учетом необходимости осуществить уведомление уполномоченных органов государственной власти или согласовать изменения с ними, если это требуется;

н)  проводится оценка любых проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось негативно на качестве готовых БМКП;

о)  во время расследования причин появления несоответствия критериям приемлемости (далее - отклонения) и предполагаемых дефектов готовых БМКП должен применяться соответствующий уровень анализа основных причин; он может быть определен с использованием принципов управления рисками для качества; в случаях, когда истинная(ные) основная(ные) причина(ы) отклонения не может(могут) быть установлена(ы), следует идентифицировать наиболее вероятную причину; в случаях, когда в качестве причины подозревается или установлен человеческий фактор, это отклонение должно быть расследовано, чтобы гарантировать, что не были пропущены существующие процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы; по результатам расследования должны быть определены и предприняты соответствующие меры, принятые для устранения причин(ы) и/или последствий возникновения, выявления отклонения, последствий незапланированного изменения, возврата БМКП, претензий по качеству продукта/исследования или другой нежелательной ситуации, для того, чтобы предотвратить их повторение в дальнейшем (далее - корректирующие и предупреждающие действия). Эффективность таких действий должна быть проверена и оценена, в том числе путем проведения аудита - независимой, обязательной и периодической проверке уполномоченным квалифицированным персоналом (далее - аудит);

п) готовые БМКП не будут выпущены для их клинического применения до того, как уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия БМКП была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями нормативной документации и соответствует требованиям, установленным при его государственной регистрации ;

р)  предприняты меры, обеспечивающие постоянство качества БМКП в течение всего срока годности при его надлежащем хранении и обращении;

с)  имеется процедура проведения внутренних аудитов качества, по которой регулярно оценивается соответствие требованиям, установленным настоящими Правилами и внутренними документами производителя БМКП.

8. Система качества производства БМКП (далее - система качества) должна включать в себя следующие взаимосвязанные системы:

а) обеспечения качества;

б) персонала;

в) помещений и оборудования;

г) документации;

д) материалов производства;

е) производства;

ж) контроля качества;

з) аутсорсинга;

и) подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, и выпуска;

й) претензий по качеству и отзывов из обращения.

9. При разработке системы качества или при изменении существующей системы качества необходимо учитывать объем и сложность производства всех видов производимых производителем БМКП. В функционирование системы качества должны быть включены соответствующие принципы управления рисками, с использованием подходящих инструментов. В то время, как некоторые аспекты системы качества могут применяться к деятельности производителя БМКП в целом, а другие только к определенным производственным участкам, эффективность внедрения системы качества обычно демонстрируется на уровне всей производственной площадки.

10. Руководство производителя БМКП является ответственным за наличие эффективной системы качества, за то, что имеются необходимые ресурсы, и что обязанности, ответственность и полномочия определены, доведены до сведения персонала и выполняются, реализуются во всех структурных подразделениях производителя. В процессе формирования и совершенствования системы качества неотъемлемой частью является руководство производителя. Главенствующая роль руководства производителя гарантирует поддержку системы качества и заинтересованность персонала на всех уровнях структурной организации производителя (не модели гомологичного БМКП).

11. Производитель БМКП должен документально оформить систему качества в виде руководства по качеству и осуществлять периодическую оценку эффективности ее функционирования. Для надлежащего и эффективного функционирования всех подсистем системы качества производитель БМКП должен обеспечить наличие квалифицированного персонала, надлежащих помещений, оборудования и технических средств.

12. Ответственным за систему качества должны проводиться периодические обзоры функционирования системы качества с вовлечением в этот процесс руководства, с целью определения возможности для постоянного улучшения БМКП, видов деятельности, процессов и самой системы в целом.

Управление рисками для качества

13. Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества БМКП. Этот процесс может проводиться как перспективно, так и ретроспективно.

14. Основными принципами управления рисками для качества являются:

а) оценка рисков, осуществляемая путем установления возможных негативных/нежелательных воздействий на качество БМПК, которая базируется на научных знаниях о БМПК, технологии его производства и опыте производства;

б)  масштаб работ, степень формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества должны соответствовать уровню риска.

Оценка эффективности производства БМКП

15. Оценка эффективности производства БМКП должна проводиться в виде обзоров качества продуктов производства, с целью подтверждения постоянства имеющегося технологического процесса, соответствия действующим спецификациям как на донорские биологические материалы, исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, так и на БМКП, чтобы выявить какие-либо тенденции (тренды) и чтобы установить возможность усовершенствования продуктов и технологического процесса. Данные обзоры следует оформлять документально и проводить, как правило, ежегодно. Периодичность проведения обзоров качества продуктов производства зависит от количества производимых серий БМКП, но с учетом того, что для выявления каких-либо статистически значимых тенденций (трендов) по готовому БМКП необходимы данные минимум шести серий БМКП.

16. Обзоры качества продуктов производства должны включать следующее:

а)  обзор технологической и нормативной документации по данному виду БМКП;

б)  обзор всех произведенных серий БМКП (включая одобренные и забракованные);

в)  обзор донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, используемых при производстве, следует детализировать те, что получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи(ей) доставки(ок) донорских материалов;

г)  обзор результатов контроля в процессе производства и результатов контроля готового БМКП;

д)  обзор всех произведенных серий БМКП, которые не соответствовали установленным спецификациям, и основных результатов соответствующих расследований;

е)  обзор всех существенных отклонений и несоответствий, и основных результатов соответствующих расследований;

ж)  обзор всех изменений, внесенных в технологический процесс или методики контроля;

з)  обзор поданных, утвержденных и отклоненных изменений в регистрационное досье;

и)  обзор результатов испытаний и мониторинга стабильности;

к)  обзор всех связанных с качеством БМКП претензий, возвратов и отзывов из обращения;

л)  обзор достаточности проведенных корректирующих и предупреждающих действий, касающихся технологического процесса, технологического оборудования и систем;

м)  обзор пострегистрационных обязательств или полученных рекомендаций в ходе оформления новых регистрационных удостоверений или изменений в регистрационном досье;

н)  состояние действий, удостоверяющих и подтверждающие документально тот факт, что помещение, оборудование или инженерная система сконструированы должным образом, правильно функционируют и приводят к ожидаемым результатам (далее - квалификация) в отношении соответствующего оборудования и систем, используемых/задействованных в производстве, контроле качества и хранении БМКП;

о)  обзор любых технических соглашений в области качества с аутсорсинговыми организациями, с целью подтверждения их соответствия требованиям настоящих Правил;

п)  иные обзоры могут дополнительно включаться по решению производителя.

17. В обзоре качества продуктов производства должны быть сделаны заключения и выводы о состоянии контроля производства конкретного вида БМКП за отчетный период, принимая во внимание заключения и выводы предыдущего обзора качества по данному виду БМКП, с разработкой, при необходимости, корректирующих и предупреждающих действий или проведения повторной валидации процессов в рамках системы качества.

18. Обзоры качества можно группировать по видам БМКП.

Оценка эффективности системы качества

19. Оценка эффективности системы качества производства БМКП должна проводиться в виде обзоров по системе качества. Данные обзоры оформляются документально и проводятся, как правило, ежегодно с учетом предыдущих обзоров.

20. Обзоры по системе качества должны включать следующее:

а)  обзор всех зарегистрированных отклонений за отчетный период;

б)  обзор всех несоответствий результатов контрольных испытаний установленным спецификациям за отчетный период;

в) обзор всех претензий по качеству и отзывов из обращения выпущенных серий БМКП за отчетный период;

г)  обзор всех обоснованных, надлежащим образом документированных и устойчивых изменений, которые оказывают непосредственное влияние на качество, за отчетный период;

д)  обзор всех корректирующих и предупреждающих действий за отчетный период;

е) обзор всех ошибок и исправлений данных за отчетный период;

ж)  обзор выпущенных утвержденных документов организации относящиеся к системе качества производства БМКП (далее - внутренних документов, внутренней документации) за отчетный период;

з)  обзор всех оценок рисков для качества за отчетный период;

и)  обзор проведенных подготовок (переподготовок), инструктажей  персонала за отчетный период;

к)  обзор всех аудитов (внутренних и внешних) за отчетный период;

л)  обзор всех результатов по мониторингу окружающей среды за отчетный период;

м)  обзор всех квалификационных и валидационных работ за отчетный период;

н)  обзор результатов мониторинга очистки за отчетный период;

о)  обзор результатов контроля входящих донорских материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов за отчетный период;

п)  обзор результатов визуального контроля за отчетный период;

р)  иные обзоры могут дополнительно включаться по решению производителя БМКП.

21. В обзоре по системе качества должны быть сделаны заключения и выводы о состоянии контроля и эффективности системы качества производства БМКП за отчетный период, принимая во внимание заключения и выводы предыдущего обзора по системе качества, с разработкой, при необходимости, корректирующих и предупреждающих действий.

III. ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА

Основные положения

22. Обеспечение качества достигается формированием и реализацией комплекса организационных мероприятий, направленных на создание необходимых условий для производства БМКП установленного качества. Основной целью обеспечения качества является обеспечение требуемого уровня качества, его поддержание и повышение в течение всего цикла производства (календарного периода времени с момента запуска донорских и исходных материалов в производство до момента выхода готового БМКП, его контроля и сдачи на хранение), то есть управление качеством всего цикла производства БМКП.

23. Процесс обеспечения качества производства БМКП состоит из следующих этапов:

а)  оценка уровня качества имеющихся на рынке аналогичных видов продуктов;

б)  долгосрочное прогнозирование качества производства;

в)  планирование и проектирование уровня качества готового БМКП;

г)  разработка стандартов/стандартных процедур;

д)  проектирование качества в процессе разработки и формирования технологического процесса;

е)  контроль поставщиков материалов и услуг;

ж)  контроль качества донорского биологического материала, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов;

з)  пооперационный контроль в цикле производства;

и)  контроль качества серий готового БМКП;

к)  выбраковка продуктов производства БМКП ненадлежащего качества;

л)  анализ претензий по качеству, отзывов из обращения и возвратов выпущенных серий БМКП;

м)  контроль и улучшение качества технологического процесса;

н)  улучшение системы качества производства.

24. Система обеспечения качества производства БМКП должна гарантировать, что:

а)  качество БМКП формируется от процесса его разработки до стандартизации технологического процесса на основании получаемых данных, анализа рисков, прогнозирования и управления качеством;

б)  пациент получает БМКП установленного качества, которое обеспечивается в ходе его цикла производства, хранения и транспортировки до места его использования;

в)  технологический процесс производства, хранение и транспортировка БМКП, их составные элементы непрерывно контролируются и совершенствуются;

г)  соответствие требованиям настоящих Правил достигается как в рамках всего производства БМКП в целом, так и в каждом отдельном направлении, виде деятельности, процессе и объекте производства и контроля качества БМКП.

Программа обеспечения качества

25. Производитель БМКП должен внедрить программу обеспечения качества. Данная программа должна включать в себя следующие положения:

а) разработка основополагающей внутренней документации для формирования, поддержания, развития и усовершенствования системы качества и производства БМКП надлежащего качества;

б)  рецензирование внутренней документации на соответствие требованиям настоящих Правил и других нормативных актов Российской Федерации;

в)  оценка соответствия записей и данных, относящихся напрямую или косвенно к обеспечению уровня контроля цикла производства и качеству производимых БМКП, требованиям настоящих Правил;

г)  управление рисками для качества;

д)  оценка осуществляемых изменений, последствий их реализации и эффективности;

е)  расследование и оценка отклонений в ходе разработки, производства и контроля, претензий по качеству, отзывов из обращения и возвратов выпущенных серий БМКП;

ж)  оценка объема и эффективности проводимых корректирующих и предупреждающих действий;

з)  формирование периодических обзоров по качеству продуктов производства;

и)  оценка тренд-анализа (анализа основной тенденции изменения ряда данных во времени) состояния контроля всех этапов, операций производства;

к)  организация квалификационных, валидационных работ и работ по подтверждению качества и (или) состояния контроля объекта, вида деятельности, процесса, продукта или системы (далее - верификация);

л)  подготовка (переподготовка), инструктаж персонала о требованиях надлежащих практик и нормативных актов в сферах разработки, производства и контроля БМКП;

м)  проведение внутренних аудитов качества и аудитов качества организаций, оказывающих услуги по производству, контролю и испытанию исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, и продуктов производства БМКП;

н)  дополнительные пункты - по решению производителя.

Внутренние аудиты качества

26. Внутренние аудиты качества проводятся персоналом службы качества производителя БМКП;

27. Внутренние аудиты качества должны проводиться с целью проверки выполнения производителем требований настоящих Правил и соответствующей внутренней документации производителя, и предложения необходимых корректирующих и предупреждающих действий, а также улучшений качества производимых БМКП и совершенствования системы качества производства БМКП.

28. Программы обеспечения качества производства БМКП следует регулярно инспектировать в соответствии с заранее утвержденной(ыми) программой(ами) аудита(ов) по определенному(ым) графику(ам) для проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

29. Результаты проведения внутренних аудитов качества должны быть оформлены документально. Документация по аудитам должна содержать в себе наблюдения, сделанные в ходе проверки, и предложения по корректирующим и предупреждающим действиям, если они сформулированы. Действия, предпринимаемые по результатам проведенных внутренних аудитов качества, также следует оформлять документально.

IV. ПЕРСОНАЛ

Общие требования

30.  Персонал должен знать требования настоящих Правил, касающиеся его деятельности, а также пройти подготовку (переподготовку), инструктаж в соответствии с его обязанностями, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований.

Производитель БМКП должен располагать достаточным количеством персонала, необходимого для решения задач, находящихся в сфере ответственности производителя, а также выполнения обязанностей, предусмотренных данными Правилами. Сотрудники персонала должны обладать необходимыми квалификацией и опытом работы для обеспечения компетентного выполнения возложенных на них функций. Каждый сотрудник несет ответственность за выполняемые действия в соответствии с законодательством Российской Федерации.

30. Персонал должен выполнять только те виды деятельности и процессы, в которых он компетентен и которые входят в круг его должностных обязанностей. Персонал также должен обладать всеми полномочиями, необходимыми для выполнения возложенных на него должностных обязанностей.

31. Производитель БМКП должен иметь четкую организационную структуру, в которой должна быть структурирована иерархия всех должностных лиц производителя, определяющих формирование и развитие системы качества и ее подсистем.

32. Должностные обязанности персонала, а также соответствующие полномочия руководящего персонала должны быть изложены в соответствующей внутренней документации производителя БМКП.

33. Должностные обязанности сотрудников могут быть переданы назначенным заместителям или замещающим их лицам, которые обладают достаточным уровнем квалификации.

34. При определении должностных обязанностей и функций персонала не должно быть их необоснованного дублирования.

35. Руководитель организации производителя БМКП является ответственным за то, что полномочия, обязанности и ответственность персонала четко определены, доведены до сведения персонала и осуществляются в рамках всей организации.

36. Персонал, работающий в зонах производства и контроля БМКП (в том числе персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), должен проходить подготовку (переподготовку), инструктаж в соответствии со своими обязанностями и спецификой производимых видов БМКП, включая все особые меры предосторожности для защиты БМКП, персонала и охраны окружающей среды.

С целью минимизации возможности перекрестной контаминации (загрязнения материалов или продуктов производства другим материалами или продуктами производства) необходимо контролировать и ограничивать движение персонала (в том числе сотрудников обеспечения и контроля качества, специалистов по техническому обслуживанию и уборке). При открытой работе (вне изолятора) с донорскими материалами и продуктами производства БМКП не допускается переход сотрудников из зон, в которых возможен контакт с инфицированными донорскими биологическими материалами и БМКП, в зоны, в которых проводятся работы с инактивированными или неинфицированными БМКП. Если подобных переходов избежать невозможно, должны быть приняты меры для контроля контаминации согласно принципам управления рисками для качества.

Ключевой персонал

37. Руководство производителя БМКП должно назначить ключевой руководящий персонал, включая руководителя подразделения обеспечения качества, руководителя подразделения производства, руководителя подразделения контроля качества, и достаточное количество, но, по крайней мере, одно уполномоченное лицо, если обязанности уполномоченного лица не возложены на руководителя учреждения и (или), руководителя подразделения обеспечения качества, руководителя подразделения производства или контроля качества. При этом руководители подразделений производства и контроля качества должны быть независимы друг от друга.

38. В зависимости от размера и структуры производителя БМКП может быть отдельно назначен руководитель службы качества (директор по качеству). Ключевой руководящий персонал должен работать полный рабочий день, а квалификация персонала должна быть документально подтверждена и соответствовать требованиям, установленным законодательством Российской Федерации.

39. Основные обязанности уполномоченных лиц:

а)  уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия БМКП, произведенная в Российской Федерации, произведена и испытана в соответствии с законодательством Российской Федерации и требованиями регистрационного досье;

б)  для БМКП, произведенного частично или полностью за пределами Российской Федерации, уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с законодательством данного государства;

в)  в отношении БМКП, произведенного частично или полностью за пределами Российской Федерации, уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая импортируемая серия БМКП прошла проверку в порядке, установленном законодательством Российской Федерации;

г)  уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что процесс производства осуществлен в соответствии с настоящими Правилами и требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП;

д)  уполномоченное лицо перед выпуском каждой серии БМКП должно документально подтвердить, что все необходимые технологические операции и виды контроля выполнены в соответствии с требованиями внутренней технологической и нормативной документации, и что каждая серия соответствует требованиям, установленным производителем БМКП.

40. Образование, квалификация и стаж работы уполномоченных лиц должны быть достаточными для надлежащего выполнения обязанностей уполномоченного лица. Уполномоченное лицо должно состоять в штате производителя. Его обязанности могут быть переданы только другому уполномоченному лицу.

41. Уполномоченное лицо должно поддерживать свою квалификацию на должном уровне в соответствии с техническим развитием и учитывать это в системе качества БМКП, соответствие которого установленным требованиям подтверждает уполномоченное лицо.

42. При привлечении уполномоченного лица к подтверждению соответствия серий БМКП, который он знает недостаточно (например, при освоении нового вида БМКП или при переходе на другую производственную площадку), уполномоченное лицо должно получить соответствующие знания и опыт, необходимые для выполнения этих обязанностей.

43. Основными обязанностями руководителя подразделения обеспечения качества являются:

а)  разработка и ревизия основополагающих документов в области качества производителя БМКП;

б)  разработка и ревизия внутренних документов, регламентирующих функционирование системы обеспечения качества производства БМКП;

в)  утверждение всех записей/протоколов производства и контроля качества БМКП;

г)  утверждение требований на донорские биологические материалы, исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, и БМКП;

д)  участие в квалификации и мониторинге поставщиков донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов;

е)  участие в квалификации и мониторинге исполнителей по договорам (при их заключении) с контрактными производствами компонентов БМКП, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов (первичной упаковки), производимых по специальному заказу;

ж)  участие в квалификации и мониторинге исполнителей по договорам (при их заключении) с контрактными контрольными лабораториями для выполнения испытаний донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, и продуктов производства БМКП;

з)  утверждение документации по квалификации и мониторингу поставщиков материалов и услуг для целей производства и контроля качества БМКП;

и)  составление периодических обзоров по качеству продуктов производства БМКП;

к)  участие в составлении обзоров по системе качества производства БМКП;

л)  оценка тренд-анализа состояния контроля всех этапов/операций производства БМКП;

м)  подготовка (переподготовка), инструктаж персонала подразделений производителя БМКП требованиям настоящих Правил, основам надлежащих практик в области производства и контроля качества БМКП, требованиям внутренних документов производителя;

н)  участие в регулярных внутренних аудитах;

о)  участие в аудитах испытаний стабильности;

п)  участие в аудитах поставщиков материалов и услуг;

р)  консультирование руководства производителя БМКП по вопросам качества и функционирования системы качества производства БМКП;

с)  обеспечение своевременного и эффективного процесса обмена информацией и отклонений в системе качества производства БМКП до руководства подразделений производителя, в том числе подразделений контроля качества, руководства производителя БМКП.

44. Обязанности руководителя производства включают:

а)  обеспечение соответствия производства и хранения продуктов производства БМКП установленной документации для обеспечения требуемого качества;

б)  рецензирование технологического регламента, технологических инструкций, стандартных процедур и других внутренних документов, касающихся технологического процесса, производственных объектов, процессов и видов деятельности, и обеспечение их строгого выполнения;

в)  обеспечение оценки и подписания производственных записей/протоколов уполномоченным на это персоналом производства перед их передачей в подразделения контроля качества и обеспечения качества;

г)  обеспечение и гарантию квалификации, содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений, оборудования и инженерных систем в подразделении производства;

д)  обеспечение и гарантию проведения соответствующей валидации технологического процесса, процессов очистки и методов отдельных специальных этапов (операций), реализующих функцию контроля, а также внутренний контроль результатов выполнения данных контрольных этапов (операций) (далее -  внутрипроцессный контроль);

е)  обеспечение и гарантию проведения подготовки (переподготовки), инструктажа персонала подразделения производства.

45. Обязанности руководителя подразделения контроля качества включают:

а)  одобрение или отклонение донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, а также продуктов производства БМКП;

б)  рецензирование комплекта документов, содержащего все первичные данные по производству, упаковке и контролю качества, результаты (протоколы) испытаний, документацию по подтверждению соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, и о выпуске серии, а также записи о распределении произведенной серии БМКП (далее - досье на серию БМКП);

в)  обеспечение проведения всех необходимых контрольных испытаний БМКП;

г)  рецензирование спецификаций, процедур по отбору проб, методов испытаний и других внутренних документов контроля качества БМКП;

д)  обеспечение оценки и подписания записей/протоколов по контролю качества уполномоченным на это персоналом подразделения контроля качества перед их передачей в подразделение производства и обеспечения качества;

е)  контроль проведения испытаний стабильности производимых БМКП;

ж)  контроль работы подчиненного(ых) структурного(ых) подразделения(ий), за содержанием помещений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования;

з)  обеспечение проведения валидации оборудования, систем и методов испытаний, вовлеченных в контроль качества БМКП;

и) обеспечение проведения подготовки (переподготовки), инструктажа персонала подчиненного(ых) структурного(ых) подразделения(ий).

46. Руководитель подразделения производства и руководитель подразделения контроля качества имеют общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к качеству, которые включают в себя:

а)  мониторинг и контроль производственной среды;

б)  контроль соблюдения гигиенических требований;

в)  участие в мониторинге поставщиков донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов;

г)  участие в мониторинге исполнителей по договорам (при их заключении) с контрактными производствами компонентов БМКП, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов (первичной упаковки), производимых по специальному заказу;

д)  участие в квалификации и мониторинге исполнителей по договорам (при их заключении) с контрактными контрольными лабораториями для выполнения испытаний донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, и продуктов производства БМКП;

е)  определение и мониторинг условий хранения образцов донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов в ходе цикла производства, и продуктов производства БМКП;

ж)  мониторинг соблюдения требований настоящих Правил;

з)  проверку и отбор проб (образцов) в целях контроля факторов, которые могут повлиять на качество БМКП;

и)  участие в анализе функционирования процессов, качества БМКП, системы качества производства БМКП и поддержке постоянного их улучшения;

к)  обеспечение своевременного и эффективного процесса обмена информацией и доведение возникающих по производству и контролю качества вопросов до руководителя подразделения обеспечения качества, уполномоченного(ых) лица(ц) и руководства производителя БМКП.

Общие гигиенические требования к персоналу

47. Производителем БМКП должна быть разработана программа по гигиене с учетом особенностей производства конкретного БМКП. Программа должна содержать процедуры, касающиеся соблюдения гигиенических правил и требований к одежде. Каждый работник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля качества, должен понимать и соблюдать эти процедуры. Руководство производителя БМКП должно содействовать развитию программы по гигиене, которую следует разъяснять при подготовке (переподготовке), инструктаже персонала.

48. Лица, входящие в технологические и контрольные помещения, должны носить защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям.

49. В технологических, контрольных и складских помещениях, кроме установленных для этого мест, запрещаются курение, прием пищи, питье, жевание, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных вещей. Не допускаются действия, нарушающие гигиенические требования в производственных зонах или в других местах, которые могут оказать неблагоприятное влияние на качество продуктов производства БМКП.

50. Необходимо избегать непосредственного контакта рук и иных открытых частей тела персонала с БМКП, исходными или вспомогательным материалами, а также любой частью оборудования, контактирующей с продуктами производства БМКП.

51. Персонал должен быть происнструктирован правилам обработки открытых кожных покровов.

Специальные требования к персоналу в чистых помещениях, рабочих зонах

52. В чистых помещениях/рабочих зонах допускается нахождение только минимально необходимого количества персонала, что особенно важно для зон производства. Проверки и контрольные операции, при наличии возможности, следует проводить, находясь за пределами чистых помещений/рабочих зон.

53. Весь персонал (в том числе персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в чистых помещениях, рабочих зонах, должен проходить регулярный инструктаж по вопросам надлежащего производства стерильного БМКП, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если существует необходимость того, чтобы посторонние лица, не прошедшие такого инструктажа, находились в чистом помещении, рабочей зоне, то указанные лица должны пройти подробный инструктаж и за ними должно быть установлено строгое наблюдение.

54. В чистых помещениях,рабочих зонах запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

55. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с утвержденными инструкциями, разработанными таким образом, чтобы
свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых помещениях, рабочих зонах или внесения в них любых загрязняющих агентов, не входящих в состав БМКП, или не добавляемых намеренно в материалы и, которые могут поставить под угрозу безопасность и/или пригодность БМКП (далее - контаминантов).

56. Одежда персонала должна соответствовать технологическому процессу и классу чистоты воздуха помещения, рабочей зоны в соответствии с требованиями государственных стандартов. Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения, рабочие зоны

57. Одежду для чистых помещений/рабочих зон необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной загрязнения БМКП. Эти операции должны выполняться в соответствии с утвержденными производителем БМКП инструкциями.

V. ЗДАНИЯ И ПОМЕЩЕНИЯ

Общие положения

58. Здания и помещения, используемые в ходе цикла производства и контроля качества БМКП, следует проектировать, располагать и сооружать таким образом, чтобы обеспечить возможность их надлежащей обработки, обслуживания и функционирования в соответствии с их назначением. Их размещение и дизайн должны сводить к минимуму риск ошибок и любую возможную контаминацию, в том числе перекрестную, а также любые другие негативные факторы, которые могут оказать негативное воздействие на качество БМКП.

59. Здания и помещения должны быть достаточно просторными для правильного расположения оборудования и материалов, чтобы предотвратить путаницу и контаминацию.

60. Необходимо предусмотреть наличие помещений для оборудования гигиенических и туалетных комнат, душевых и (или) раздевалок. В таких помещениях должны быть горячая и холодная вода, мыло или моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Помещения для мытья и туалетные комнаты должны быть отделены от технологических зон, но легкодоступны.

61. Зоны контроля качества следует отделять от технологических зон. Некоторые зоны контроля качества, в частности, зоны, используемые для контроля в процессе производства, можно размещать в технологических зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность контрольных испытаний, а контрольные испытания не оказывают неблагоприятного воздействия на технологический процесс и качество продуктов производства БМКП.

62. Для производства БМКП должна быть отдельная, только для этого вида продуктов производственная база, исключающая возможность их контаминации другими БМКП, а также их компонентами, исходными и вспомогательными материалами для минимизации риска здоровья пациентов. Особое внимание предотвращению перекрестной контаминации должно быть уделено при производстве аутологичных и комбинированных БМКП.

63. Доступ в помещения производственной базы БМКП, в особенности чистые помещения, должен быть строго ограничен сотрудниками производственной базы и уполномоченным персоналом. Технологические и складские помещения, а также помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.

64. Эксплуатация, проведение мониторинга, технического обслуживания и ремонта (в том числе инженерных систем) помещений не должны оказывать отрицательного влияния на качество донорских материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, продуктов производства БМКП. Уборка и, при необходимости, дезинфекция помещений должны быть регламентированы соответствующими внутренними документами.

65. Освещение, температура, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на донорские материалы, исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, БМКП во время работы с ними или их хранения (если применимо), а также на надлежащую эксплуатацию оборудования и функции персонала производственной базы.

66. При проектировании и эксплуатации помещений должна быть обеспечена защита от проникновения в них насекомых или животных.

67. Если существует известный и запланированный риск микробиологической контаминации (например, цикл производства с инфицированными донорскими материалами), необходимо предусмотреть специальные изолированные помещения или рабочие зоны для работы только с инфицированными материалами и продуктами производства БМКП, для предотвращения перекрестной контаминации неинфицированных материалов и продуктов производства БМКП, а также для защиты персонала.

68. Перемещение донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных продуктов производства, отходов производства и передвижение персонала в здании и помещениях должно быть предусмотрено таким образом, чтобы предотвратить их перепутывание или возникновение риска контаминации. Требуется разработка особых мер перемещения донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных продуктов производства, используемых для производства аутологичных и комбинированных БМКП для предотвращения перепутывания и перекрестной контаминации донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, а также промежуточных продуктов производства, происходящих от разных доноров.

69. Потоки донорских биологических и других материалов, персонала и отходов производства в здании и помещениях должны быть регламентированы соответствующими внутренними документами.

70. Точки подключения к канализационным стокам должны быть, при возможности, в технических зонах или скрыты. Они должны быть оборудованы так, чтобы сохранялся прямой отток без возможности обратного оттока канализационных стоков.

71. Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие сервисные инженерные системы должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы не создавалась условия, затрудняющие их очистку. По возможности, доступ к ним для обслуживания должен быть вне рабочих зон помещения.

72. Помещения, используемые при производстве БМКП, следует надлежащим образом обслуживать, ремонтировать и обрабатывать.

73. Необходимо предусмотреть наличие необходимого количества помещений для хранения уборочного инвентаря и средств для уборки, организации гигиенических (душевых) и туалетных комнат, и раздевалок. При этом в чистых помещениях класс чистоты помещения хранения уборочного инвентаря должен соответствовать классу чистоты прилегающего помещения.

74. Мусор и другие отходы (например, твердые, жидкие и газообразные, побочные продукты и остатки производства (включая биологические) должны своевременно удаляться с соблюдением санитарно-гигиенического режима производителя и требований законодательства Российской Федерации.

Специальные требования

75. Степень контроля производственной среды в отношении контаминации частицами и микроорганизмами должна соответствовать требованиям к готовому БМКП и стадии технологического процесса. При этом необходимо учитывать уровень контаминации исходных материалов и степень риска для готового БМКП. В программу мониторинга производственной среды должны быть дополнительно включены методы для определения присутствия специфических микроорганизмов (в частности, дрожжевых, плесневых грибов, анаэробных микроорганизмов), если на это указывает процесс управления рисками для качества.

76. Здания, помещения и рабочие зоны производства БМКП должны быть спроектированы с учетом требований государственных стандартов, а процессы производства БМКП спланированы таким образом, чтобы свести к минимальному риску какую-либо контаминацию  (загрязнение) БМКП в процессе производства.

77. Контрольные измерения, включая контроль критических инженерных систем и контроль производственной среды, должны проводиться в соответствии с принципами управления рисками для качества на участках, где проходят открытые технологические процессы (технологически процессы, осуществляемые не в изолированной рабочей зоне), и БМКП могут быть подвержены непосредственному воздействию производственной среды (например, во время добавления питательных сред, вспомогательных веществ, буферов, газов).

78. Использование одного помещения для производства нескольких БМКП может быть разрешено, если для производства используется перечисленные ниже или эквивалентные факторы и мероприятия (соответственно рассматриваемым БМКП), направленные на предотвращение перекрестной контаминации:

а) знание основных характеристик всех БМКП, производство которых осуществляется в одних и тех же помещениях;

б)  предотвращение попадания живых микроорганизмов и спор в смежные помещения путем определения всех потенциальных маршрутов перекрестной контаминации и использования одноразовых материалов и соответствующих инженерных мероприятий;

в)  наличие мероприятий контроля по удалению микроорганизмов и спор перед последующим производством другого БМКП;

г)  производство БМКП на основе принципа проведения однотипных циклов производства (кампаний);

д)  наличие мер по предотвращению перекрестной контаминации одних БМКП компонентами и контаминантами других БМПК.

79. Необходимость наличия специализированных (чистых) помещений для финишной обработки (в частности, для приготовления нефасованного продукта производства, фасовки и упаковки) производимой серии БМКП зависит от характеристик донорского материала, специфики БМКП и технологии его производства, а также характеристик, используемых в ходе данной обработки материалов.

80. Мероприятия и процедуры, необходимые для обеспечения безопасности производственной среды и персонала, не должны противоречить мероприятиям и процедурам, необходимым для обеспечения качества продуктов производства БМКП.

81. Системы воздухоподготовки должны быть спроектированы, сконструированы и обслуживаться таким образом, чтобы исключить риск перекрестной контаминации между различными помещениями. Также может возникнуть необходимость в отдельных системах воздухоподготовки для определенных технологических зон. Решение относительно использования систем вентиляции без рециркуляции должно быть принято на основании принципов управления рисками для качества.

82. Работу со стерильной БМКП необходимо вести в рабочих зонах с избыточным давлением, но в особых зонах в точках возможной локализации микроорганизмов необходимо создавать отрицательный перепад давления для предотвращения распространения контаминантов за пределы этих зон. Если для работы в стерильных условиях используются рабочие зоны с пониженным давлением или безопасные боксы, их следует окружать зонами соответствующего класса чистоты воздуха не ниже класса чистоты D (ИСО 8 в оснащенном состоянии) с избыточным давлением. Данные перепады давления должны быть четко установлены и находиться под постоянным контролем с соответствующими настройками аварийной сигнализации.

83. Воздушные фильтры должны быть гидрофобными, срок их службы должен быть определен в процессе валидации путем проверки целостности с определенной периодичностью согласно соответствующим принципам управления рисками для качества.

Организация помещений производственной базы

84. Производственная база состоит из следующих типов помещений:

а)  складские;

б)  технологические;

в)  контрольные;

г)  вспомогательные;

д)  архивные.

Организация складских помещений

85. Складские помещения должны быть вместительными для обеспечения упорядоченного хранения различных категорий материалов и продуктов с различным статусом: материалов и продуктов производства БМКП, находящихся в процессе ожидания решения об их пригодности или непригодности для предполагаемого использования (далее - карантин); разрешенных для использования/выпуска; забракованных материалов и продуктов производства БМКП, а также возвращенных и отозванных из обращения выпущенных серий БМКП.

86. При проектировании и оснащении складских помещений следует предусматривать надлежащие условия хранения материалов и продуктов производства БМКП. В частности, они должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то их следует обеспечивать, проверять и осуществлять их мониторинг.

87. В местах приемки и отгрузки должна быть обеспечена защита материалов и продуктов производства БМКП от воздействия погодных условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы упаковки с поступающими материалами перед складированием при необходимости можно было очищать.

88. Если режим карантина обеспечивается хранением в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены, а доступ в них разрешен персоналу, имеющему на это право; любая другая система, заменяющая физический карантин, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

89. Должна быть отдельная зона или помещение для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

90. Для хранения забракованных материалов и продуктов производства БМКП, а также возвращенных и выведенных из обращения выпущенных серий БМКП должны быть предусмотрены изолированные зоны.

91. Высокоактивные вещества, легковоспламеняющиеся жидкости и прекурсоры должны храниться в отдельных безопасных и защищенных зонах.

92. Следует уделять особое внимание безопасному и надежному хранению упаковочных материалов.

93. Складские помещения должны пройти квалификацию перед их использованием в цикле производства (приложение 1 к настоящим Правилам).

Организация технологических помещений

94. Планировочные решения помещений должны соответствовать логической последовательности технологического процесса и требуемым уровням чистоты.

95. Планировочные решения рабочих зон и внутрипроизводственных зон хранения должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания материалов и продуктов производства БМКП, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа (операции) при производстве или контроле качества БМКП. Особое внимание должно быть уделено предотвращению перекрестной контаминации аутологичных и комбинированных БМПК происходящих от различных доноров.

96. В технологических помещениях необходимо также предусмотреть обязательное наличие следующих рабочих зон:

а)  идентификации, контроля и оценки качества поступающих материалов для производства БМКП (далее - входного контроля), включая рабочие зоны по отбору проб при их необходимости, и карантинного хранения поступающих донорских биологических материалов до завершения процесса входного контроля;

б)  краткосрочного хранения образцов донорских биологических материалов и промежуточных продуктов производства БМКП при их отсроченном использовании в цикле производства (при наличии);

в)  хранения необходимого количества исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, используемых в ходе всего цикла производства;

г)  фасовки, маркировки и упаковки готовых БМКП.

97. Там, где исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, а также БМКП подвержены влиянию производственной среды, внутренние поверхности (стены, полы и потолки) технологических помещений должны быть гладкими, без щелей и трещин на стыках, они не должны выделять частиц, а также должны легко и эффективно очищаться и, при необходимости, дезинфицироваться.

98. Технологические помещения должны быть хорошо освещены, особенно те помещения, в которых проводится визуальный контроль материалов и продуктов производства БМКП.

99. Технологические помещения следует эффективно вентилировать; в них должны быть средства для контроля параметров воздуха (включая температуру и, где необходимо, влажность).

100. Технологические помещения должны соответствовать обрабатываемой БМКП, проводимым технологическим операциям в рабочей зоне.

101. В технологических помещениях, в которых происходит контакт донорских биологических материалов, стерильных исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, и продуктов производства БМКП с окружающей средой, должно создаваться и поддерживаться определенное качество воздуха, необходимое для минимизации риска любой контаминации, в том числе перекрестной контаминации.

102. Качество воздуха в технологических помещениях определяется в соответствии с государственными стандартами, а также спецификой технологии производства БМКП, этапом (операцией) проводимого технологического процесса, выбором технологического оборудования.

103. Технологические помещения должны пройти квалификацию перед их использованием в цикле производства (приложение № 1 к настоящим Правилам).

104. В чистых помещениях все открытые поверхности должны быть гладкими и неповреждёнными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов и допускать применение моющих и дезинфицирующих средств без нарушения, повреждения внешних поверхностей.

105. Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в чистых помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений, и должно быть, как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки.

106. Подвесные потолки и панели чистых помещений должны быть герметичными с целью предотвращения попадания контаминантов из пространства над ними.

107. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования необходимо выполнять так, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.

108. Комнаты для переодевания должны быть сконструированы как воздушные шлюзы и должны использоваться для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и, таким образом, сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они должны эффективно обтекаться отфильтрованным воздухом. Зона перед выходом из чистого помещения для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты воздуха, что и чистое помещение, в которую она ведет.

109. Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения одновременного открывания двух дверей должна работать блокировочная система или система визуального и/или звукового предупреждения.

110. Подача отфильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления относительно помещения с более низким классом чистоты воздуха при всех рабочих условиях, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону. Смежные помещения с разными классами чистоты воздуха должны, как правило, иметь разницу в давлении в пределах от 5 Па до 20 Па, смежные помещения с одним классом чистоты воздуха должны иметь разницу в давлении не менее 5 Па, при этом двери между смежными помещениями должны открываться без чрезмерных усилий.

111. Необходимо подтвердить, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продуктов производства БМКП, в том числе следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольшие риски для качества, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.

112. Должна быть предусмотрена система аварийного оповещения об отказе системы вентиляции. Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной, между ними необходимо установить датчики перепада давления. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или мониторировать (протоколировать) при помощи автоматизированной системы.

Организация контрольных помещений

113. Контрольные лаборатории должны быть спроектированы таким образом, чтобы соответствовать требованиям к проводимым в них работам. Во избежание перепутывания и перекрестной контаминации они должны иметь достаточную площадь. Необходимо выделить соответствующие и подходящие площади для хранения образцов и записей/протоколов.

114. Микробиологические лаборатории и (или) микробиологические секторы, зоны контроля качества должны быть отделены от других помещений контроля качества и технологических помещений. Проектирование и эксплуатация данных лабораторий должны соответствовать требованиям санитарно-эпидемиологических правил.

115. Для чувствительного контрольного оборудования, нуждающегося в защите от внешних факторов, включая вибрацию, электромагнитные поля, влажность воздуха, должны быть предусмотрены отдельные комнаты или рабочие зоны.

116. Чистые помещения лабораторий контроля качества должны пройти квалификацию перед их использованием в цикле производства.

Организация вспомогательных помещений

117. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других помещений.

118. Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ; их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с технологическими или складскими помещениями.

119. Технические зоны, по возможности, должны быть отделены от технологических и контрольных помещений. В том случае, если хранение запасных частей и инструментов осуществляется в технологических или контрольных помещениях, их следует содержать в предусмотренных для этого комнатах или запирающихся стеллажах.

120. Используемые чистые шлюзы (материальные, для передачи образцов и для перехода персонала) должны пройти квалификацию перед их использованием в цикле производства.

Организация архивных помещений

121. Архив является специализированным хранилищем, используемым для сохранения, защиты, контроля, поддержания подлинности и целостности информации и образцов, а также гарантирующее доступ к данной информации по образцам в течение всего срока хранения (далее - архив). Архивные помещения должны быть отдалены от помещений для принятия пищи, гигиенических комнат и туалетов. Они не должны быть расположены в подвальных и чердачных помещениях, если это невозможно, то их следует располагать вдали от трубопроводов и канализационных систем, а также легковоспламеняющихся конструкций и материалов.

122. Архивные помещения должны подразделяться на архив документации и архив образцов.

123. Архивные помещения должны быть оборудованы охранно-пожарной сигнализацией. В помещениях также должна быть установлена система видеонаблюдения.

124. Для защиты от пожара в архивных помещениях должна быть установлена система аэрозольного пожаротушения.

125. Доступ в архивные помещения должен быть ограничен.

126. В архивных помещениях должна поддерживаться постоянная температура и относительная влажность, предотвращающие порчу архивированных документов и образцов.

127. Архивные помещения должны быть снабжены вспомогательными помещениями/зонами для безопасного хранения санитарного инвентаря и средств для уборки, растворов дезинфицирующих средств (только для архивов образцов) и приема/выдачи документов/образцов.

128. Архив образцов должен быть укомплектован оборудованием, необходимым для надлежащего долгосрочного хранения всех разновидностей архивируемых образцов.

129. Архивные помещения образцов, а также оборудование для долгосрочного хранения образцов должны пройти квалификацию перед их эксплуатацией (приложение 1 к настоящим Правилам).

Санитарно-гигиенические требования к помещениям

130. Помещения, в особенности чистые помещения, необходимо тщательно очищать в соответствии с утвержденной производителем процедурой. В случае проведения дезинфекции должны применяться несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития резистентных штаммов микроорганизмов необходимо проводить регулярный контроль и ротацию дезинфицирующих средств.

131. Ответственным за обработку помещений следует составлять графики проведения обработки, определить способы, оборудование и материалы, используемые при обработке помещений. Данные по проведенной обработке помещений должны фиксироваться лицами, проводившими обработку и быть доступными для контроля.

132. Ответственным за обработку необходимо контролировать моющие и дезинфицирующие средства в отношении микробиологической чистоты, за исключением тех растворов, которые простерилизованы.  Простерилизованные растворы держать в предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков.

133. Для каждого класса чистоты воздуха должен быть отдельный уборочный инвентарь. Для уборки потолков/стен и пола не должен использоваться один и тот же инвентарь. Уборочный инвентарь и средства для уборки вспомогательных помещений должны быть отдельными. Инвентарь и средства для уборки и очистки не должны быть источниками контаминации.

134. Контейнеры/пакеты для мусора и отходов должны быть маркированы с описанием объема и класса опасности.

135. Сточные воды, отходы и мусор внутри и снаружи зданий, а также на непосредственно прилегающей территории следует удалять своевременно, обеспечивая безопасность персонала, помещений и прилегающей территории.

136. Порядок обращения с отходами донорских биологических материалов и продуктов производства БМКП и их уничтожение осуществляется уполномоченными руководством производителя лицами в соответствии с санитарно-эпидемиологическими требованиями к обращению с медицинскими отходами. Проведение утилизации должно быть оформлено документально.

Контроль и мониторинг окружающей среды в помещениях

137. Если условия окружающей среды обоснованно могут являться источником контаминации или перекрестной контаминации, а также привести к случайному заражению инфекционными агентами донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, продуктов производства БМКП, производственного или контрольного оборудования, а также могут привести к повреждению хранящихся в помещениях материалов и документов, то должен осуществляться надлежащий контроль окружающей среды и приняты соответствующие меры для создания и поддержания надлежащих условий. Должны проводиться следующие виды контроля:

а) контроль температуры и влажности;

б) контроль концентрации аэрозольных частиц в воздухе (для чистых помещений);

в) контроль скорости воздушного потока (для ламинарных зон чистого помещения);

г) контроль кратности воздухообмена чистых помещений и объемных расходов на фильтрах чистого помещения;

д) контроль перепада давления между чистыми помещениями и окружающей их средой (для чистых помещений);

е) микробиологический контроль, включая контроль обработки помещений при помощи смывов с оборудования, рабочих поверхностей, материалов и микробиологический контроль воздуха (аспирационный и/или седиментационный метод согласно таблице 2);

ж) метрологическое подтверждение пригодности оборудования, применяемого для замера контролируемых показателей окружающей среды.

138. Для осуществления контроля установленных показателей окружающей среды руководством производителя должна быть разработана программа мониторинга условий окружающей среды. Данные по мониторингу должны документироваться и быть доступными.

VI. ИНЖЕНЕРНЫЕ СИСТЕМЫ

139. Каждая инженерная система должна быть идентифицирована с указанием направления движения технических сред. Должны быть доступными схемы строения инженерных систем.

140. Инженерные системы должны контролироваться. Проводимый контроль должен фиксироваться документально.

141. На предприятии должны быть системы вентиляции, фильтрации и кондиционирования воздуха, а также вытяжные устройства. Эти системы должны быть спроектированы и сконструированы таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации, и должны быть снабжены оборудованием для их контроля.

142. Системы распределения воды следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Вода, используемая в технологическом процессе, должна быть пригодной для применения в соответствии с ее предполагаемым назначением. Если вода, контактирующая с продуктами производства БМКП и их компонентами (как напрямую, так и косвенно через контактирующее с продуктами производства оборудование), подвергается специальной обработке для достижения определенного уровня качества, то процесс обработки должен пройти валидацию (приложение 1 к настоящим Правилам) и его следует контролировать с учетом соответствующих норм.

143. Во всех помещениях должно быть обеспечено соответствующее освещение для того, чтобы проводить обработку, техническое обслуживание и надлежащее выполнение операций.

144. Инженерные системы прямого воздействия, которые могут повлиять на качество продуктов производства БМКП, должны пройти квалификацию (приложение 1 к настоящим Правилам).

VII. ОБОРУДОВАНИЕ

Основные требования

145. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соответствовать его назначению. Конструкция оборудования, включая оборудование для отбора проб, должна исключать возможность контаминации во время проведения работ. Оборудование следует хранить только в чистом состоянии.

146. Критическое оборудование, способное повлиять на качество готового БМКП, а также привести к ложным и неточным результатам анализа продуктов производства БМКП и их компонентов должно подвергаться квалификации и верификации (приложение 1 к настоящим Правилам).

147. Конструкция оборудования должна быть такой, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Конструкция оборудования, обеспечивающего первичную изоляцию, должна исключать риск утечки биологических агентов в непосредственное рабочее пространство, что должно быть подтверждено результатами тестирования с определенной периодичностью.

148. Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы не допускать возникновение какого-либо риска ошибок или контаминации.

149. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны представлять рисков для качества продуктов производства БМКП

150. Технологическое оборудование не должно представлять опасности для продуктов производства БМКП. Части технологического оборудования, контактирующие с продуктами производства БМКП, не должны вступать с ними в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продуктов и создавать, таким образом, какую-либо опасность.

151. Неисправное оборудование, по возможности, должно быть удалено из технологических и контрольных помещений или, по крайней мере, четко промаркировано как неисправное.

152. Точность и рабочий диапазон средств измерений должны соответствовать технологическим и контрольным операциям, в которых они используются.

153. Критическое оборудование не прошедшее квалификацию или верификацию переводится в карантин и не может использоваться в цикле производства и контроля до выяснения причин возникновения отклонений в ходе верификации и (или) квалификации.

154. Верификация для используемого измерительного оборудования должна включать проведение поверки и/или калибровки в соответствии с установленными процедурами.

155. Верификация для критического производственного оборудования должна включать проведение периодического функционального тестирования в соответствии с установленными процедурами.

156. Эксплуатация и контроль оборудования должны быть описаны в утвержденной внутренней документации. Данные по эксплуатации, контролю, техническому обслуживанию, чистке, ремонту, калибровке, функциональному тестированию, поверке, определению нормированных характеристик испытательного оборудования, их соответствия требованиям нормативной документации и установление пригодности этого оборудования к эксплуатации и другим видам деятельности с оборудованием должны документироваться и быть доступными для персонала и для аудита.

157. Оборудование следует подвергать очистке и санитарной обработке в соответствии соответствующими регламентирующими документами. Инвентарь для очистки и дезинфекции следует выбирать и использовать так, чтобы он не стал источником контаминации. Если оборудование предназначено для непрерывного технологического процесса или для производства последовательных серий одного и того же готового БМКП, очистку оборудования следует проводить через определенные промежутки времени во избежание риска контаминации. Процедуры очистки и стерилизации оборудования должны быть валидированы (приложение 1 к настоящим Правилам).

Изоляторная технология

158. Использование изоляторной технологии минимизирует присутствие человека в технологической зоне для снижения риска микробной и перекрестной контаминации БМКП, производимой в асептических условиях.

159. Конструктивно передаточные устройства изолятора или из него могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, включающих устройства для стерилизации. Должен быть предусмотрен контроль герметичности изолятора в целом и, отдельно, перчаток изолятора.

160. Передача исходных, вспомогательных и упаковочных материалов внутрь изолятора и из него несёт риск контаминации. Для его снижения следует использовать технологии, минимизирующие риск контаминации рабочей среды изолятора (RTP порты, технология bag-in/bag-out, системы деконтаминации передаточных камер). При этом допускается в рабочей зоне изолятора отсутствие ламинарного потока воздуха.

161. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения.

162. Изоляторы могут быть использованы в цикле производства только после проведения соответствующей квалификации (приложение 1 к настоящим Правилам).

163. После проведения квалификации, изоляторы должны подвергаться повторяющейся верификации, которая должна включать такие тесты как проверка герметичности изолятора, проверка целостности узлов «перчатка-рукав», периодические тесты системы деконтаминации, а также мониторинг рабочих параметров, таких как температура, влажность, скорость.

164. Эксплуатация и контроль изоляторов должны регламинтироваться соответствующей внутренней документацией. Данные по эксплуатации, контролю, техническому обслуживанию, чистке, стерилизации, ремонту, функциональному тестированию и другим видам деятельности с изоляторами должны документироваться и быть доступными для персонала и аудита.

VIII. КОМПЬЮТЕРИЗИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ

165. Процесс (процессы) или операция (операции) производства могут объединяться в одно целое с компьютерной системой, включающей ввод данных, их электронную обработку и выдачу информации, используемой для документального оформления и (или) автоматического управления (далее - компьютеризованная система).

166. Внедрение компьютеризированной системы в производство не должно приводить к снижению качества БМКП, технологического контроля или обеспечения качества, а общие риски процесса не должны возрастать.

167. Критическими компьютеризированными системами являются системы, которые способны влиять на качество выпускаемого БМКП и его компонентов. Такими системами являются:

а) системы мониторинга критических параметров процесса (автоматический мониторинг критических параметров процесса с установленными уровнями тревоги и действия);

б) системы обработки и расчета полученных данных в ходе проведения анализа (программные и аппаратные средства хранения и анализа данных специализированное программное обеспечение аналитического/ производственного оборудования);

в) системы документооборота, отвечающие за согласование, утверждение, хранение, распределение внутренних контролируемых документов;

г) складские системы по списанию/выпуску материалов и готовых БМКП.

168. Применяемая критическая компьютеризированная система должна быть валидирована (приложение 1 к настоящим Правилам). Запрещается использовать в цикле производства компьютеризированные системы, которые не прошли валидацию.

169. В случае если для поставки, установки, настройки, задания конфигурации, интегрирования, валидации, технического обслуживания (в том числе через удаленный доступ), модификации или поддержания компьютеризированных систем, оказания, связанных с ними услуг или обработки данных, привлекаются третьи лица (в частности, поставщики, провайдеры услуг), то между производителем и указанными третьими лицами должны заключаться договоры. Такими договорами рекомендуется устанавливать ответственность третьих лиц за надлежащее исполнение своих обязанностей. Компетентность и надежность поставщиков должны являться ключевыми условиями выбора поставщика программного продукта или услуг.

170. Документация, прилагаемая к коммерческим  выпускаемым готовым для использования программным продуктам, должна быть рассмотрена уполномоченными работниками производителя на предмет соответствия (несоответствия) требованиям производителя. Информация о системе качества и оценках поставщиков или разработчиков программного обеспечения и установленных компьютеризированных систем должна быть доступна для предоставления лицам, осуществляющим проверку, по их требованию.

171. Валидационная документация и отчеты должны охватывать все планируемые к использованию функции компьютеризированной системы. Производитель должен обосновать свои стандарты, протоколы, условия нужные для принятия решения о соответствие/несоответствии результатов тестирования установленным требованиям (далее - критерии приемлемости), процедуры и записи на основе оценки рисков. Валидационная документация должна включать записи контроля изменений в случае их проведения при валидации и отчеты о любых отклонениях, выявленных в ходе процесса валидации. Должен быть в наличии текущий перечень (реестр) всех используемых компьютеризированных систем с указанием их функциональности, подпадающей под требования настоящих Правил.

172. Необходимо представить доказательства соответствия методов и схем тестирования компьютеризированной системы. В частности, должны быть рассмотрены пределы параметров системы (процесса), границы данных и обработка ошибок. Необходимо документально оформить оценку соответствия применения автоматизированных средств тестирования и режимов их работы.

173. Если данные переводятся в другой формат или систему данных, валидация должна включать проверку неизменности значения и смысла данных в процессе их перевода.

174. Компьютеризированные системы, осуществляющие электронный обмен данных с другими системами, должны включать соответствующие встроенные средства контроля правильного и безопасного ввода и обработки данных с целью минимизации рисков.

175. Для критических данных, вводимых вручную, необходимо предусмотреть дополнительный контроль точности ввода данных. Этот контроль может осуществляться вторым оператором или с помощью валидированных электронных средств. Критичность и потенциальные последствия ошибочного или неправильного ввода данных в систему должны охватываться системой управления рисками.

176. Данные должны быть защищены от повреждений как физическими, так и электронными мерами. Сохраненные данные должны проверяться на доступность, читаемость и точность. Доступ к данным должен быть обеспечен на протяжении всего периода их хранения.

177. Назначенным руководством производителя лицам, ответственным за компьютеризированные системы, необходимо выполнять регулярное резервное копирование всех необходимых данных. Сохранность и точность резервных копий, а также возможность восстановления данных должны быть проверены в процессе валидации и периодически контролироваться указанными лицами.

178. Необходимо иметь возможность получения четких печатных копий данных, хранящихся в электронном виде. Для записей, сопровождающих разрешение на выпуск серии, должна быть предусмотрена возможность получения распечаток, указывающих, изменялись ли какие-либо данные с момента их первоначального ввода.

179. Любые изменения в компьютеризированной системе, включая конфигурацию системы, должны проводиться только контролируемым способом в соответствии с установленной процедурой.

180. Компьютеризированные системы должны периодически оцениваться для подтверждения того, что они остаются в валидированном состоянии и соответствуют требованиям настоящих Правил. Такие оценки должны включать, в случае необходимости, оценку текущего диапазона функциональных возможностей, записей отклонений, сбоев, проблем, истории обновлении, отчеты об эксплуатации, надежности, защищенности и о валидационном статусе.

181. Для обеспечения доступа к компьютеризированной системе только лицам, имеющим на это право, необходимо использовать физические и (или) логические элементы контроля. Соответствующие способы предотвращения несанкционированного доступа к системе могут включать в себя использование ключей, карточек доступа, персональных кодов с паролями, биометрических данных, ограничения доступа к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных. Степень защиты зависит от критичности компьютеризированной системы. Создание, изменение и аннулирование прав доступа должно быть зарегистрировано. Назначенными руководством производителя лицами должна быть разработана система управления данными и документами для идентификации операторов, осуществляющих вход, а также для регистрации изменения, подтверждения или удаления данных, включая дату и время.

182. Все инциденты (непредвиденные случаи), включая системные сбои и ошибки в данных, должны быть записаны и оценены. Необходимо установить основную причину критических сбоев и использовать эту информацию в качестве основы корректирующих и предупреждающих действий.

183. Электронные записи могут быть подписаны в электронном виде. Электронные подписи должны:

а) в рамках организации иметь такое же значение, как рукописные подписи;

б) быть неразрывно связанными с соответствующими записями; включать время и дату, когда они были поставлены.

184. Эксплуатация и контроль компьютеризированных систем должны быть описаны в соответствующей установленной внутренней документации. Данные по эксплуатации, контролю, обслуживанию и другим видам деятельности с компьютеризированными системами должны документироваться и быть доступными для персонала и аудита.

IX. ПОДСИСТЕМА ДОКУМЕНТАЦИИ

Основные положения

185. Документация и фиксирование данных является неотъемлемой частью системы качества производства БМКП и является ключевым элементом организации производства и контроля качества БМКП в соответствии с настоящими Правилами. В системе качества производства БМКП должны быть описаны все документы, необходимые для обеспечения качества БМКП и безопасности пациентов.

186. Основной целью системы документации является определение, контроль, мониторинг и регистрация всех действий, оказывающих прямое или косвенное влияние на все аспекты качества БМКП.

187. В системе качества должны быть четко установлены различные виды используемой документации, формат и формы сбора данных. Документация и документирование данных может существовать как на бумажном, так и на электронном носителе. Главной целью разрабатываемой документации и системы документирования данных является создание, управление, контроль и протоколирование всей деятельности, которая может непосредственно или косвенно повлиять на все аспекты качества продуктов производства БМКП.

188. Система качества производителя БМКП должна включать в себя как подробную внутреннюю документацию, так и эффективную систему документирования различных процессов/видов деятельности и оценки любых наблюдений, с целью демонстрации применения всех установленных требований.

189. У производителя БМКП должны существовать три основных класса документации в соответствии с настоящими Правилами:

а) регламентирующая - регулирующая поведение персонала, функционирование системы, выполнение технологического процесса, контроль качества, объекта, выполнение видов деятельности и процессов;

б) информативная - содержащая информацию для сведения/справки, не содержащая поручений/руководств к действию и не регулирующая поведение/выполнение действий);

в) описательная/результирующая - документирующая всю необходимую информацию и данные и/или представляющая результаты деятельности.

190. Производитель БМКП обязан обеспечить надлежащее составление указанной документации в зависимости от ее вида.

191. Производитель БМКП обязан обеспечить надлежащий уровень контроля, гарантирующий точность, целостность, доступность и однозначность документов и документированных данных.

1. На каждый производимый БМКП необходимо иметь технологический регламент, утвержденный руководителем производителя БМКП.

2. В зависимости от назначения технологические регламенты подразделяются на лабораторные и промышленные. Лабораторный регламент разрабатывается в соответствии с правилами промышленного регламента, содержит разделы и устанавливает процесс производства БМКП и условия, обеспечивающие воспроизводимость технологического процесса в лабораторных условиях со стабильными выходами и правилами техники безопасности.

3. Технологический регламент содержит следующие разделы:

а) спецификация готового БМКП;

б) перечень используемых клеточных линий, лекарственных препаратов, медицинских изделий с указанием количества каждого из них;

в) детальная схема технологического процесса БМКП;

г) аппаратурная схема технологического процесса, наименование и характеристика используемого оборудования;

д) наименование и характеристика используемого донорского биологического материала;

е) наименование и характеристика исходных (помимо донорского биологического материала), вспомогательных и упаковочных материалов, продуктов производства (промежуточных продуктов и нефасованного продукта) БМКП;

ж) изложение технологического процесса;

з) перечень технологических инструкций и применяемых операционных процедур;

и) контроль производства (перечень критичных параметров технологического процесса и контрольных точек, требующих соблюдения установленного технологического режима в целях обеспечения стабильного качества выпускаемой БМКП);

к) методы контроля качества на этапах производства и готового БМКП;

л) расчет соотношения между количеством БМКП или материалов, которое теоретически может использоваться в производстве и получаться в результате производства, и количеством БМКП или материалов, фактически использованным в производстве и фактически полученным в результате производства, с учетом допустимых отклонений (далее - материальный баланс);

м) обезвреживание отходов производства;

н) безопасная эксплуатация производства (характеристики опасностей производства и меры безопасности в ходе технологического процесса);

о) меры по охране окружающей среды;

п) информационные материалы.

4. На каждый производимый БМКП необходимо иметь нормативную документацию, утвержденную руководителем производителя БМКП.

5. Изменение нормативной документации производится по мере совершенствования методов контроля качества и вносятся в установленном законом порядке.

6. Нормативная документация содержит следующую информацию:

а) полное наименование документа;

б) тип биомедицинского клеточного продукта (аллогенный, аутологичный, комбинированный);

в) полное наименование БМКП (с указанием торгового и международного непатентованного названий (при наличии), формы, дозировки и объема/массы);

г) основное клиническое действие;

д) сведения о держателе регистрационного удостоверения, производителе БМКП;

е) спецификацию готового БМКП (включая общее описание);

ж) состав БМКП (включая основной действующий компонент, описание клеточной линии и вспомогательный(ые) компонент(ы) на единицу упаковки);

з) показатели качества (и их нормы на срок годности БМКП) и методы их определения;

и) об упаковке;

к) о маркировке;

л) условия транспортировки;

м) условия хранения;

н) срок годности.

7. Если в состав БМКП входит лекарственное средство и/или медицинское изделие, то в нормативном документе также указывается следующая информация:

а) наименование/название;

б) фармакологическая группа (для лекарственных средств);

в) вид (для медицинских изделий);

г) количественное содержание и/или биологическая активность;

д) качественный состав;

е) производитель и страна производства;

ж) номер регистрационного удостоверения;

з) номер реестровой записи государственного реестра лекарственных средств/медицинских изделий Российской Федерации;

и) контроль качества.

8. На каждый производимый БМКП, каждый объем серии БМКП необходимо иметь утвержденные технологические инструкции и инструкции по упаковке.

9. Технологическая инструкция содержит:

а) данные о месте осуществления процесса производства и об основном оборудовании, которое должно при этом использоваться;

б) описание процедур или ссылки на процедуры, которые используются для подготовки производственного оборудования (например, очистка, монтаж, калибровка, стерилизация;

в) инструкции по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей БМКП, ненужных для запланированного процесса документов и материалов, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

г) полный перечень всех необходимых донорских биологических материалов, исходных и вспомогательных материалов, включая их характеристики и количество, с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый материал;

д) подробное описание каждого действия (например, проверки материалов, подготовки/обработки материалов, порядка загрузки донорских материалов, установки критичных параметров процесса);

е) инструкции по внутрипроцессному контролю и описание контрольных образов;

ж) требования к хранению продуктов производства БМКП, включая тару, маркировку и специальные условия хранения, при необходимости;

з) инструкции по подготовке образцов для контроля качества;

и) инструкции по подготовке образцов для архивирования, при необходимости;

к) специальные меры предосторожности.

10. Для каждого БМКП, размера и типа упаковки должны быть утверждены инструкции по упаковке, включающие следующие сведения:

а) наименование БМКП, включая номер серии или код нефасованного продукта производства, а также номер серии БМКП;

б) описание формы и дозировки готового БМКП, если спецификация на БМКП содержит информацию о форме и дозировке БМКП ;

в) количество готового БМКП в окончательной упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема;

г) полный перечень всех необходимых упаковочных материалов, включая характеристики и количество, с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;

д) указания по проверке очистки используемого оборудования и рабочего места от предыдущей серии БМКП, документов или материалов, которые не требуются для проведения запланированных операций по упаковке, а также чистоты и готовности данного оборудования к использованию;

е) описание процесса упаковки, включая вспомогательные операции;

ж) используемое оборудование;

з) требования к хранению готового БМКП, включая тару, маркировку и специальные условия хранения;

и) инструкции по подготовке образцов для контроля качества;

к) инструкции по подготовке образцов для архивирования;

л) специальные меры предосторожности.

16. Записи (протоколы) должны отражать ход выполнения требований установленных внутренних документов и содержать получаемые при данном выполнении данные.

17. На каждую произведенную серию должны сохраняться записи/протоколы по производству серии БМКП, которые основываются на промышленных регламентах и технологических инструкциях и содержат следующую информацию:

а) наименование и номер серии БМКП;

б) дату и время начала и завершения технологического процесса, а также основных промежуточных стадий;

в) фамилию(и) и инициалы оператора(ов) каждой основной технологической операции и, лица, проверившего каждую из этих операций;

г) фактически использованное количество каждого вида донорских биологических материалов;

д) фактически использованное количество и номер серии каждого вида исходных и вспомогательных материалов;

е) фактически использованное количество каждого вида промежуточных продуктов;

ж) основные технологические операции или действия, а также основное используемое оборудование;

з) записи по приготовлению образцов для контроля качества и внутрипроцессному контролю с указанием исполнителей и полученных результатов;

и) выход промежуточных продуктов на различных стадиях технологического процесса;

к) описание отклонений от технологического регламента и технологических инструкций, подписанное уполномоченным лицом с указанием даты;

л) датированную подпись лица, ответственного за технологический процесс.

м) записи/протоколы по производству серии БМКП оформляютсядокументально одновременно с выполнением соответствующей операции.

18. На каждую произведенную серию или часть серии БМКП следует сохранять записи/протоколы по упаковке серии. Они должны основываться на соответствующих частях инструкций по упаковке.

19. Записи/протоколы по упаковке серии БМКП должны включать в себя следующие данные:

а) наименование и номер серии БМКП;

б) дату (даты) и время проведения операций по упаковке;

в) фамилию(и) (инициалы) оператора(ов) каждой основной технологической операции и лица, проверившего каждую из этих операций;

г) записи проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты внутрипроцессного контроля (при его проведении);

д) подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии (при использовании);

е) образцы использованного упаковочного материала, включая образцы с нанесенными номером серии, сроком годности и прочими дополнительными маркировочными данными;

ж) подробные сведения об отклонениях от порядка осуществления технологических операций, сопровождающихся подписанным разрешением на любое отклонение от инструкций по упаковке;

з) количество и ссылку на номер или наименование всех упаковочных материалов и нефасованного продукта, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество готового БМКП. Надежный электронный контроль в процессе упаковки является основанием для не включения такой информации;

и) подпись лица, ответственного за процесс упаковки, с указанием даты.

20. Приемка каждой поставки каждого вида донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов должна подтверждаться записями/протоколами на бумажном носителе по приемке донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов. Записи/протоколы по приемке должны содержать:

а) наименование материала в накладной и на таре;

б) внутреннее наименование (если оно отличается от наименования по пункту а) и/или код материала;

в) дату приемки;

г) наименование поставщика и наименование производителя;

д) номер серии производителя (не для донорских материалов) или кодовый номер;

е) общее количество полученных материалов и число единиц упаковок;

ж) номер материала, присвоенный после приемки;

з) замечания об отклонениях в производственном процессе или качестве выпускаемого продукта.

21. Описания процедур по внутренней маркировке, карантину и хранению донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов должны быть документально оформлены.

22. Следует вести и сохранять записи/протоколы по распределению каждой выпущенной серии БМКП.

23. Производитель БМКП должен утвердить процедуры по отбору проб, методики испытаний, порядок выдачи разрешения и выбраковки донорских биологических, исходных вспомогательных и упаковочных материалов, а также продуктов производства БМКП, подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, и выдачи уполномоченным(и) лицом(ами) разрешения на выпуск готовых БМКП.

24. Необходимо иметь письменно изложенные принципы, процедуры, планы, отчеты и относящиеся к ним записи предпринятых действий или сделанных заключений, при необходимости, в отношении:

а) квалификации и валидации процессов, оборудования и систем;

б) калибровки/функционального тестирования оборудования;

в) технического обслуживания, очистки и дезинфекции помещений, оборудования, систем;

г)    персонала, включая идентификацию подписей, инструктаж персонала и проверку его эффективности, переодевание и гигиенические требования;

д) мероприятий, направленных на осуществление контроля появления и распространения вредных насекомых и животных;

е) претензий качества и отзывов из обращения выпущенных серий БМКП;

ж) возвратов выпущенных серий БМКП;

з) контроля изменений;

и) контроля отклонений и несоответствий;

к) управления рисками для качества

л) внутренних аудитов качества;

м) выполнения обзоров по качеству;

н) оценки поставщика, проведенной в том числе в месте осуществления деятельности поставщика;

о) выполнения настоящих Правил.

25. Производитель БМКП должен утвердить процедуры по эксплуатации основных единиц используемого оборудования.

26. Производитель БМКП должен вести журналы для используемого оборудования, а также для мониторинга инженерных сервисных систем и окружающей среды в помещениях, в которых происходит цикл производства.

27. Производитель БМКП должен вести учет всех документов в рамках системы качества производства БМКП.

Управление документацией

192. Производитель БМКП должен разработать все виды основных документов в соответствии с требованиями настоящих Правил, которые применимы ко всем формам документов на различных видах носителей информации. Система документации должна быть, валидирована и надлежащим образом контролироваться.

193. Ведение документации может осуществляться в электронном виде и (или) на бумажном носителе. Необходимо внедрить средства управления в отношении электронных документов, таких как шаблоны и формы документы. Должны быть определены соответствующие меры, обеспечивающие целостность документации и  записей в ней в течение срока их хранения.

194. Документы должны тщательно разрабатываться, подготавливаться, согласовываться и распространяться. В зависимости от вида они должны отвечать требованиям соответствующих частей спецификаций исследуемого продукта, регистрационного досье, а также документов, подаваемых для получения лицензии на производство. Копирование оригинальных документов с целью получения рабочих документов не должно допускать внесение каких-либо ошибок при копировании.

195. Регламентирующие документы должны быть утверждены и подписаны лицами, имеющими право подписи, с указанием даты. Содержание документов должно быть однозначным, документы должны иметь уникальную идентификацию, должна быть определена дата введения в действие.

196. Регламентирующие документы должны иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту их проверки. Стиль изложения документов должен соответствовать их предполагаемому использованию. Операционные процедуры, инструкции и методические процедуры должны быть написаны в форме, предполагающей обязательность их выполнения.

197. Документы в рамках системы качества производства БМКП следует регулярно пересматривать и актуализировать, необходимо исключить использование устаревших версий.

198. Документы не должны оформляться в рукописном виде, однако если в документы предусмотрено рукописное внесение данных, то должно быть предусмотрено достаточно места для таких записей.

Правила надлежащего документального оформления

199. Данные должны документироваться только в установленные и действующие формы записей (протоколов) (например, протоколы производства, протоколы испытаний, записи по тренингам, журналы, квалификационные/валидационные протоколы) в режиме реального времени или непосредственно после завершения проводимого вида деятельности или наблюдения, с учетом всех мер обеспечения безопасности.

200. Ретроспективное внесение записей о данных и подготовка проектов записей о данных до их получения строго запрещаются.

201. Данные, внесенные рукописно в установленные и действующие записи/протоколы, должны быть ясными, разборчивыми и задокументированными устойчивыми к истиранию и выцветанию синими чернилами.

202. Использование карандашей при внесении данных строго запрещается.

203. Любое изменение, вносимое в документ на бумажном носителе, подписывается и датируется. Изменение должно давать возможность прочтения первоначальной информации, должна быть указана причина изменения.

204. Все исполнители должны идентифицировать документированные на бумажном носителе данные своей подписью или инициалами и датой в установленных местах записей (протоколов). Если соответствующей процедурой предусмотрен дополнительный контроль записей (протоколов), ответственные за него лица заверяют данные записи (протоколы) своей подписью или инициалами и датой в установленных для этого местах.

205. Все пустые участки, ячейки или линии ввода данных в записях (протоколах) на бумажных носителях должны быть заполнены. Если данные не получены, то пустые участки, ячейки или линии ввода перечеркиваются одной линией или зигзагом («Z»), вводится обозначение «Н/П» и ставится подпись исполнителя и дата.

206. Использование кавычек или стрелок, указывающих на повторение данных, строго запрещается.

207. Выделение и подчеркивание данных маркерами или цветными ручками не допускаются. Внесение комментариев  в непредусмотренных для этого местах не допускается.

208. Если данные документируются с помощью компьютеризированных систем, то только уполномоченный на это персонал может вводить данные в установленные электронные записи/протоколы. Дополнение и изменение электронных данных должно быть возможно только строго определенным (установленной процедурой) лицам, но при этом первоначальные данные должны сохраняться, а дополнение и/или изменение должно отдельно протоколироваться в базе данных.

209. Доступ к электронным данным должен быть защищен паролями или другими средствами защиты от несанкционированного доступа, а безопасность хранения данных должна гарантироваться путем систем автоматического резервного копирования и восстановления резервных копий на резервных серверах, которые также, как и другие компьютеризированные системы подлежат валидации (приложение 1 к настоящим Правилам).

Хранение документов

210. Хранение неутвержденных документов осуществляется лицами, ответственными за их разработку и/или ведение.

211. Хранение оригиналов всех утвержденных документов и данных должно осуществляться в архивных помещениях после процедуры их архивирования. Данный процесс должен быть установлен соответствующими внутренними процедурами.

212. Лицами, ответственными за разработку документов должно быть определено, какой документ касается каждого вида производственной деятельности, и где он находится. Руководством производителя должны быть обеспечены меры контроля, валидированные при необходимости, для обеспечения целостности и сохранности документов на протяжении всего срока их хранения.

213. Сроки хранения документов в архиве зависят от типа документа и видов деятельности, которую этот документ описывает (характеризует). Сроки хранения и условия хранения документов должны регламентироваться соответствующими внутренними документами.

214. Особые требования предъявляются к досье на серию БМКП, которое следует хранить в течение одного года после окончания срока годности этой серии или не менее пяти лет после подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, и выдачи разрешения на использование серии уполномоченным лицом (в зависимости от того, какой срок дольше). Для БМКП, предназначенных для клинических исследований, документацию на серию следует хранить не менее пяти лет после завершения или прекращения клинических исследований, в которых использовали эту серию БМКП.

215. Для других видов документации срок хранения зависит от видов деятельности, которую эта документация описывает (характеризует). Критичную документацию, включая оригиналы записей и документации, включая данные, напрямую введенные в компьютер через интерфейс прибора, а также полученные без обработки с приборов, или их заверенные копии, которые являются результатами оригинальных наблюдений, действий и процедур (далее - исходные данные), подтверждающие информацию регистрационного досье, необходимо хранить на протяжении срока действия регистрационного удостоверения.

216. Допускается уничтожение определяемого руководством производителя перечня документов, однако обоснование таких действий должно быть оформлено документально.

X. ПОДСИСТЕМА МАТЕРИАЛОВ ПРОИЗВОДСТВА

Общие требования

217. Поставщики материалов должны проходить квалификацию до момента производства серий БМКП для валидации технологического процесса; если такая последовательность невозможна, то необходимо документально оформить обоснование, основанное на применении принципов управления рисками по качеству.

218. При получении материалов следует четко определять их источник, происхождение и пригодность для последующего их использования. Кроме того, на каждую поступившую серию материала должен быть получен добровольное информированное согласие на использование (только для донорских биологических материалов).

219. Особую важность имеют контрольные мероприятия, необходимые для проверки качества поступивших материалов. Все материалы производства подлежат входному контролю. Все материалы до и во время проведения их входного контроля должны находиться в состоянии «Карантин».

220. Если проведение необходимых контрольных испытаний при входном контроле занимает много времени, допускается начало технологического процесса до получения результатов этих испытаний. В таких случаях выдача разрешения на выпуск серии готового БМКП зависит от удовлетворительных результатов входного контроля использованных материалов.

221. Особое место при входном контроле имеет контроль стерильности материалов, используемых в стерильных условиях без финишной стерилизации, и анализа содержания в них эндотоксинов.

222. При подтверждении результатов всех проведенных контрольных испытаний предъявляемым требованиям выдается разрешение на использование материала, после чего он может быть передан в технологическое или контрольное помещение.

223. При несоответствии материала предъявляемым требованиям он забраковывается. Забракованные материалы должны иметь маркировку и храниться отдельно в зонах с ограниченным доступом.

224. Забракованные материалы, если не передаются производителю или их поставщику (все материалы кроме донорских материалов для БМКП), подлежат уничтожению. Уничтожение или передача на уничтожение должны быть документально оформлены и зарегистрированы лицами, назначенными руководством производителя ответственными за передачу или уничтожение.

225. На основании требований к соответствующим этапам/операциям технологического процесса должна проводиться идентификация всех используемых материалов на рабочих местах.

226. При необходимости стерилизации материалов, такая стерилизация должна проводиться термическим методом, радиацией или фильтрацией.

Требования к исходным, вспомогательным и упаковочным материалам

227. Следующие требования предъявляются в отношении исходных, вспомогательных и упаковочных материалов (кроме транспортной тары), используемых в производстве БМКП:

а) отсутствие вирусной контаминации в материалах, включая лекарственные средства и медицинские изделия;

б) отсутствие контаминации возбудителями трансмиссивной губчатой энцефалопатии в материалах, включая лекарственные средства и медицинские изделия. Исключение может быть сделано для материалов, полученных из тканей и жидкостей животных с отсутствием инфективности: кала, сердца, желудка, почек, молочных желез, молока, яичников, слюны, слюнных желез, семенных пузырьков, скелетных мышц, тестикул, щитовидной железы, матки, тканей плода, желчи, костей, хрящей, соединительной ткани, волос, кожи, мочи;

в) разрешенные для применения у человека при наличии таких материалов, разрешенных для применения у человека;

г) должны быть показаны идентичность, чистота (включая микробиологическую), стерильность (для стерильных материалов) и содержание бактериальных эндотоксинов (заключение должны быть доступны);

д) отсутствие компонентов животного происхождения при наличии материалов, не содержащих такие компоненты;

е) использование биологических компонентов преимущественно человеческого происхождения или рекомбинантных;

ж) отсутствие опасных примесей (в соответствии с заключением);

з) отсутствие антибиотиков, если в этом отсутствует необходимость.

228. Исходные, вспомогательные и упаковочные материалы следует закупать только у квалифицированных и утвержденных руководством производителя поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, если это возможно, непосредственно у производителя. Путь и условия транспортировки (последнее только для термолабильных материалов) исходных, вспомогательных и упаковочных материалов должны постоянно проверяться ответственными лицами перед их принятием.

229. Если исходные и вспомогательные материалы производятся самим производителем БМКП, то процесс их производства и методики испытаний их качества должны быть валидированы (приложение 1 к настоящим Правилам) и контролироваться.

230. В каждой поставке (и серии, если поставка состоит из нескольких серий) исходных, вспомогательных и упаковочных материалов следует контролировать целостность упаковки и пломб, а также соответствие сведений, указанных в накладной и на этикетках.

231. Упаковки исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, из которых были отобраны пробы в ходе входного контроля, должны быть идентифицированы.

232. Если одна поставка исходных, вспомогательных и упаковочных материалов состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на ее использование.

233. Находящиеся в складской и карантинной зоне исходные, вспомогательные и упаковочные материалы должны быть маркированы этикетками. Этикетки должны содержать следующую информацию:

а) наименование и/или внутренний код;

б) номер серии;

в) условия хранения;

г) срок годности/хранения или дату, после которой требуется повторный контроль;

д) сведения о производственном статусе: «Карантин», «Разрешено», «Брак»;

е) иную информацию, установленную производителем во внутренней нормативной документации.

234. Необходимо вести учет поступивших исходных, вспомогательных и упаковочных материалов в складских помещениях в соответствии с установленной внутренней документацией. В ходе учета необходимо учитывать текущий производственный статус материалов «Карантин», «Разрешено», «Брак». Донорский биологический материал подлежит отдельному учету.

235. При использовании компьютеризированной системы учета и передвижения хранящихся исходных, вспомогательных и упаковочных материалов допускается размещение на этикетке только информации, позволяющей однозначно идентифицировать материал и соотнести его с соответствующей записью в компьютерной системе учета.

236. Исходные, вспомогательные и упаковочные материалы должны выдаваться ответственными за их хранение и распределение лицами в соответствии с установленной процедурой.

237. В подразделения производства поступают только исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, на которые, по результатам входного контроля, получено разрешение на использование, и срок годности которых не истек.

238. Необходимо осуществлять независимую проверку состояния и статуса каждого выданного исходного, вспомогательного и упаковочного материала или всех выданных исходных, вспомогательных и упаковочных материалов на рабочих местах, а также вести учет их использования в соответствии с установленной внутренней документацией.

239. Надлежащее использование исходных, вспомогательных и упаковочных материалов на рабочих местах должно быть описано в соответствующей внутренней процедуре. На упаковках/флаконах исходных и вспомогательных реагентов/материалов должна быть нанесена дата их вскрытия с идентификацией ответственного должностного лица.

240. Хранение исходных, вспомогательных и упаковочных материалов в складских зонах и на рабочих местах должно осуществляется в соответствии с условиями хранения, регламентируемыми производителем материалов. Специализированное оборудование, используемое для хранения должно быть квалифицировано (приложение 1 к настоящим Правилам), и должен проводиться мониторинг его функционирования.

241. Запрещается использовать в производстве и в контроле качества материалы с истекшим сроком годности или пришедшие в негодность в ходе хранения без повторного контроля. Материалы с истекшим сроком годности могут быть использованы только в том случае, если был проведен их повторный входной контроль и выдано разрешение на повторное использование. Срок повторного использования должен быть документально установлен.

Требования к донорскому биологическому материалу и клеточным линиям для производства БМКП

242. Получение биологического материала от донора биологического материала для производства БМКП осуществляется в соответствии со статьей 33 Федерального закона от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» (далее - Федеральный закон № 180-ФЗ).

243. В случаях ввоза донорских биологических материалов из других стран должны быть соблюдены стандарты контроля качества и безопасности, соответствующие требованиям нормативных правовых актов Российской Федерации;

244. Ответственное лицо по получению  и (или) проверке донорских биологических материалов в организации, имеющей лицензию на медицинскую деятельность, или в организации, осуществляющей хранение и(или) проверку донорских биологических материалов, должно выдать разрешение на использование донорских биологических материалов для БМКП перед их поставкой производителю БМКП, после чего к ним применяются стандартные процедуры контроля исходных материалов производства. Результаты проверки донорских биологических материалов для БМКП, поставляемых организацией, имеющей лицензию на медицинскую деятельность или организацией, осуществляющей хранение и(или) проверку донорских биологических материалов, должны предоставляться вместе с разрешением на их использование. В случае необходимости возможна доставка донорских биологических материалов производителю БМКП до получения результатов их проверки. Это возможно при наличии соответствующих мер контроля для предотвращения перекрестной контаминации на производстве БМКП. Такая доставка возможна с разрешения уполномоченного лица производителя БМКП.

245. Помимо договора должно быть заключено техническое соглашение в области качества между медицинским учреждением или организацией, осуществляющей хранение и (или) проверку донорских биологических материалов, и производителем БМКП (при необходимости с привлечением владельца регистрационного удостоверения), которое определяет сферы ответственности каждой из сторон в отношении качества поставляемых донорских биологических материалов (включая указание ответственных и уполномоченных лиц) и перечень данных о доноре, необходимый производителю БМКП.

246. Транспортировка донорских биологических материалов от медицинского учреждения или организации, осуществляющей хранение и (или) проверку донорских биологических материалов, до производственной площадки производителя БМКП должна осуществляться в соответствии с соглашением между ответственными сторонами с соблюдением условий, указанных в технологической спецификации к донорскому биологическому материалу.

247. При приеме донорского биологического материала должно осуществляться документальное подтверждение того, что данные материалы, в том числе условия их транспортировки, их упаковка, маркировка и сопроводительная документация отвечают требованиям установленной технологической спецификации.

248. Следующие требования предъявляются в отношении исходных донорских биологических материалов, используемых в производстве БМКП:

а) наличие сведений о вирусной контаминации биологического материала и (или) инфицированности донора биологического материала, предназначенного для производства аутологичного и комбинированного БМКП по результатам тестирования донора и (или) донорского биологического материала в объеме не меньшем, чем предусмотрено нормативными правовыми актами Российской Федерации;

б) отсутствие контаминации биологического материала и (или) инфицированности донора биологического материала, предназначенного для производства аллогенного или аллогенной части комбинированного БМКП по результатам тестирования донора и (или) биологического материала в объеме не меньшем, чем предусмотрено нормативными правовыми актами Российской Федерации;

в) отсутствие микоплазменной контаминации клеток, поступивших из банков клеток и тканей;

г) отсутствие противопоказаний к донорству биологического материала, установленным технологической спецификацией по данным предоставленным медицинским учреждением.

249. Подтверждение в ходе обследования донора инфекций, являющихся абсолютными противопоказаниями к донорству установленными нормативными правовыми актами Российской Федерации, является основаниям для работы с донорским биологическим материалом в специальных рабочих зонах для манипуляций с инфицированными материалами и к использованию данного биологического материала только для получения аутологичного БМКП или аутологичной части комбинированного БМКП. Соответствующая информация должна быть доступна в ходе всего цикла производства. Необходимые меры для предотвращения перекрестной контаминации должны быть предприняты.

250. Все принимаемые донорские биологические материалы незамедлительно помещаются в соответствующие установленные условия хранения в соответствии с технологической спецификацией. Данные о поступившем донорском биологическом материале должны быть зафиксированы с присвоением донорскому материалу индивидуального идентификационного номера. Данный номер должен сохраняться в ходе всего цикла производства.

251. В ходе входного контроля осуществляется анализ всей сопроводительной документации, включая записи (протоколы) о заборе образца, сведений о доноре, результатов обследований донора и донорских биологических материалов (если предусмотрено техническим соглашением в области качества) организацией, которая предоставила данный материал, транспортной документации и условий транспортировки.

252. При соответствии сопроводительной документации, упаковки и маркировки, а также условий транспортировки установленным требованиям, осуществляются контрольные испытания донорского биологического материала.

253. При использовании клеточной линии как исходного материала для производства БМКП, производство такой клеточной линии должно быть проведено в соответствии с настоящими правилами.

254. При использовании стороннего поставщика клеточной линии, используемой в качестве исходного материала для производства БМКП, должна быть проведена квалификация поставщика, включающая аудит процессов производства поставщика для проверки его соответствия Правилам надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами. При этом клеточная линия должна отвечать требованиям, предъявляемым к БМКП, предназначенным для реализации другим производителям БМКП для производства БМКП.

XI. ПРОИЗВОДСТВО

Общие требования

255. Цикл производства БМКП должен осуществляться на одной производственной базе в соответствии со спецификой данного вида медицинских продуктов. Допускается контрактное производство материалов, производимых по специальному заказу, отдельных компонентов БМКП - клеточных линий, лекарственных средств и медицинских изделий, а также контрактное производство всего технологического процесса, если держатель регистрационного удостоверения на БМКП не является производителем БМКП.

256. Технологические операции должны осуществляться персоналом производителя по установленным процедурам, отвечать настоящим Правилам для получения БМКП требуемого качества и соответствовать технологическому регламенту на производство и регистрационному досье (кроме БМКП для доклинических исследований).

257. Технологический процесс должен осуществляться и контролироваться квалифицированным персоналом.

258. Все действия, проводимые с материалами и продуктами производства БМКП в ходе технологического процесса и распределения серий готового БМКП, производителю следует осуществлять согласно установленным им процедурам и оформлять документально.

259. Все этапы (операции) технологического процесса документируются в соответствующие установленные записи (протоколы) по производству серии и записи (протоколы) по упаковке серии.

260. Все поступающие на производство материалы должны быть проверены персоналом производителя, чтобы гарантировать, что они соответствуют всем установленным требованиям и технологическому процессу. Получение материалов должено осуществляется через материальные шлюзы или передаточные окна. Данные шлюзы и окна могут быть как активными, так и пассивными, в зависимости от класса чистоты технологического помещения (рабочей зоны). Поступающие в технологические помещения материалы должны быть одобрены назначенными руководством производителя лицами для использования по результатам их входного контроля. Донорские биологические материал не подлежащие хранению могут быть получены производством в состоянии «Карантин», но с проведением входного контроля в помещениях производства.

261. Тара (транспортный контейнер) поступающих материалов должна быть очищена (при необходимости) и маркирована с указанием требуемой внутренней документацией информации. Факты повреждения тары (транспортного контейнера) и упаковки, и другие отклонения от правил транспортировки, которые могут неблагоприятно повлиять на качество полученных материалов, должны быть оформлены документально и расследованы ответственным за получение материалов, а информация о них должна быть доложена в подразделения контроля и обеспечения качества.

262. Все материалы производства БМКП следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителями, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность их использования. Хранящиеся материалы и БМКП должны быть защищены от микробной и другой контаминации на всех этапах (операциях) технологического процесса. Особое внимание следует уделить предотвращению перекрестной контаминации аутологичных и комбинированных БМКП. Контроль условий хранения осуществляет лицо ответственное за хранение материалов производства БМКП.

263. Следует проводить проверки выходов продукта и материального баланса и их соответствие допустимым пределам.

264. Произведенные серии готового БМКП должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер. Вход и выход продуктов производства БМКП, а также их образцов должен осуществляться через передаточные окна. Данные окна могут быть как активными, так и пассивными, в зависимости от класса чистоты технологического помещения (рабочей зоны). Допускается использовать одни и те же окна для передачи продуктов производства и их образцов, и для передачи материалов. Однако данные окна должны быть активными и процессы передачи продуктов производства и материалов должны быть разнесены во времени, с промежуточной обработкой после каждой передачи.

265. Все БМКП следует хранить в соответствующих условиях, установленных технологическим регламентом, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность их использования.

266. Должны быть установлены потоки материалов, продуктов производства БМКП, а также мусора и отходов производства через технологические зоны.

267. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными БМКП в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

268. Каждый этап и операция производства БМКП должны быть организованы таким образом, чтобы их условия и дизайн не оказывали негативного влияния на качество продуктов производства БМКП и безопасность персонала, вовлеченного в производство.

269. В течение всего технологического процесса все используемые материалы, транспортные контейнеры для материалов и продуктов производства БМКП, основные единицы оборудования и, при необходимости, технологические помещения, материальные шлюзы и передаточные окна должны быть идентифицированы и маркированы этикетками или иным способом. Маркировка также должна содержать информацию о принадлежности к этапу (операции) технологического процесса, если такая принадлежность может быть определена.

270. Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или помещениям, должны быть четкими, однозначными, установленной производителем БМКП формы. В дополнение к информации на этикетках для маркировки статуса (например, в карантине, в ремонте, выведено из обращения) рекомендуется использовать цветовую кодировку.

271. В производственные помещения может иметь доступ только персонал, имеющий на это право. Должны быть четко установлены потоки персонала, правила поведения персонала и подготовки его к входу в технологические зоны. Вход персонала в чистые помещения должен осуществляться через раздевалки, избегая прямого потока необработанного воздуха в чистые помещения. В процессе производства должно быть задействовано минимальное количество персонала, необходимого для эффективного и качественного выполнения производственных процедур. Дополнительные лица, присутствующие в производственных зонах должны быть приняты во внимание при оценке рисков на качество в ходе разработки технологических инструкций.

272. В ходе технологического процесса может проводиться соответствующий внутрипроцессный контроль, если он установлен технологическим регламентом, в соответствии с утвержденными методиками испытаний. Внутрипроцессный контроль должен быть организован производителем таким образом, чтобы обеспечивать как производство необходимыми для технологического процесса данными, так и качество формирующегося БМКП на всех основных этапах его производства. Количество взятой пробы для внутрипроцессного контроля должно соответствовать требованиям проводимых с нею испытаний. Внутрипроцессный контроль не должен изменять БМКП или приводить к их контаминации.

273. Не допускаются отклонения или незапланированные изменения от установленных процедур в процессе реализации технологического процесса или его этапов (операций). Если произошло отклонение от них, то оно должно быть задокументировано с привлечением подразделений обеспечения и контроля качества. Если произошло незапланированное изменение, то оно должно быть задокументировано и письменно санкционировано лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением подразделений обеспечения и контроля качества. Изменения в технологическом процессе или смежных с ним видах деятельности (процессах), которые оказывают прямое или косвенное влияние на его ход или на качество продуктов производства БМКП, а также отклонения от технологического регламента, технологических инструкций, используемых процедур и методик испытаний в ходе внутрипроцессного контроля должны осуществляться в соответствии с установленной внутренней документацией по контролю за изменениями и управлению отклонениями.

Специальные требования

274. Специальные требования в отношении производства БМКП, предназначенных для клинических исследований, содержаться в приложении 2 к настоящим Правилам.

Предотвращение перекрестной контаминации при производстве БМКП

275. Производство БМКП, не относящейся к БМКП, не должно осуществляться в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства БМКП, если не приняты меры по предотвращению перекрестной контаминации БМКП в соответствии с мерами, описанными ниже и в разделе «Здания и помещения» настоящих Правил, и осуществление такого производства обосновано.

276. В технологическом процессе производителем должна быть предотвращена перекрестная контаминация. Такой риск случайной перекрестной контаминации, возникающий в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, аэрозолей, генетического материала, микроорганизмов или живых клеток от других материалов и продуктов производства в процессе их обработки, от остатков материалов и продуктов производства на оборудовании и с одежды операторов, должен быть оценен. Степень риска зависит от природы контаминанта и контаминируемого материала и продукта производства. Следует отдельно оценивать риск контаминации аутологичных и комбинированных БМКП компонентами БМКП полученными от других доноров и риск контаминации неинфицированных аутологичных БМКП компонентами инфицированных БМКП.

277. Перекрестную контаминацию необходимо предотвращать за счет правильного проекта помещений и оборудования, как описано в разделе «Здания и помещения» настоящих Правил, а также соответствующим дизайном технологического процесса и внедрением любых соответствующих технических или организационных мер, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки для контроля риска перекрестной контаминации.

278. Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимых продуктов должен быть использован процесс управления рисками для качества. Также следует принять во внимание такие факторы, как дизайн (проект) и использование помещений и оборудования, потоки персонала и материалов, микробиологический контроль, особенности продуктов производства, характеристики технологического процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов контаминантов, установленных исходя из оценки производимых продуктов. Результат процесса управления рисками для качества должен являться основанием для определения необходимости и уровня, до которого помещения и оборудование должны быть выделены для конкретного БМКП или группы схожих по технологии производства БМКП. Уровень выделения может варьировать от специально выделенных частей, контактирующих с продуктом производства, до выделения всего производства. Может быть приемлема локализация производственной деятельности в выделенных автономных производственных зонах на многоцелевом участке.

279. Результаты процесса управления рисками для качества должны стать основой для определения уровня технических и организационных мер, необходимых для контроля рисков перекрестной контаминации.

280. Технические меры включают следующее:

а) выделенные производства (помещения и оборудование);

б) автономные производственные площади, имеющие отдельное технологическое оборудование и отдельные системы вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC); изоляция отдельных инженерных систем, используемых в различных зонах;

в) дизайн технологического процесса, помещений и оборудования, позволяющий свести к минимуму возможность перекрестной контаминации в процессе их обработки, эксплуатации, технического обслуживания и очистки;

г) использование «закрытых систем» для обработки и передачи материала/продуктов производства между оборудованием;

д) использование систем с физическим барьером, преимущественно изоляторов, как меры по локализации;

е) использование одноразовых технологий и материалов;

ж использование оборудования, спроектированного с учетом облегчения очистки;

з) надлежащее использование воздушных шлюзов и каскада давлений для локализации потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенного помещения/зоны;

и) сведение к минимуму риска загрязнения, вызванного рециркуляцией или повторным использованием неочищенного или недостаточно очищенного воздуха;

к) использование систем автоматической очистки на месте с валидированной результативностью.

281. Организационные меры включают следующее:

а) выделение всего производства или автономных производственных площадей на основе кампаний (выделение с разделением во времени) с последующей очисткой с валидированной результативностью;

б) хранение специальной защитной одежды внутри зон, в которых обрабатываются БМКП с высоким риском перекрестной контаминации;

в) верификацию очистки после кампании каждого продукта следует рассматривать как инструмент обнаружения продуктов, представляющих высокий риск в поддержку подтверждения эффективности подхода, основанного на управлении рисками для качества;

г) специальные меры по обращению с мусором и отходами производства БМКП, с загрязненными промывными водами и с загрязненной одеждой;

д) разработку процессов очистки для помещений и оборудования таким образом, чтобы процессы очистки сами по себе не представляли риска перекрестной контаминации;

е) разработку форм для записей в процессе очистки для обеспечения выполнения очистки в соответствии с утвержденными процедурами и использование этикеток статуса очистки оборудования и производственных зон;

ж) использование общих зон очистки по принципу кампаний;

з) надзор за соответствием поведения персонала требованиям настоящей Практики.

282. Следует периодически проводить оценку эффективности комплекса мероприятий по предотвращению перекрестной контаминации в соответствии с установленным производителем порядком.

Упаковка БМКП

283. Выбор упаковки БМКП должен обеспечивать сохранение его качества в течение всего срока годности в условиях хранения, что должно быть подтверждено исследованиями стабильности.

284. Упаковка нефасованного продукта производства БМКП в первичную упаковку должна осуществляться с использованием стерильных упаковочных материалов в стерильных условиях в изолированных рабочих зонах с соответствующим классом чистоты воздуха.

285. При составлении инструкций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать нефасованные БМКП различных серий и наименований в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение. Упаковка аутологичных и комбинированных БМКП, содержащие клетки клеточных линий различных доноров должна быть разделена физически или по времени.

286. Перед началом операции по упаковке должны быть предприняты меры, гарантирующие, что упаковочное место и сопряженная рабочая зона, упаковочное оборудование являются чистыми и не содержат использовавшиеся ранее нефасованные БМКП, материалы или документы, если они не требуются для выполнения запланированной операции. Уборку и очистку упаковочного места необходимо проводить согласно установленной производителем процедуре.

287. Наименование и номер серии (внутренний код) упаковываемого нефасованного продукта производства БМКП должны быть указаны на каждом упаковочном месте.

288. При поступлении нефасованного продукта производства БМКП и упаковочных материалов на место упаковки следует проверить их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке. Следует уделять внимание предотвращению и устранению любой контаминации первичной упаковки, такой как осколки стекла и (или) пластика и металлические частицы.

289. При контроле процесса упаковки нефасованного продукта производства БМКП на линии следует проверять следующее:

а) общий внешний вид упаковок;

б) комплектность упаковок;

в) использование надлежащего вида нефасованного продукта производства БМКП и упаковочных материалов;

г) правильность нанесения любой маркировки;

д) правильность работы контрольных устройств.

290. Образцы продуктов или материалов, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать повторно на линию.

291. Если при упаковке нефасованного продукта производства БМКП возникли непредвиденные обстоятельства, он может быть возвращен в технологический процесс только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения уполномоченного лица. Указанные действия должны быть оформлены лицами, проводившими проверку и расследование, а также уполномоченным лицом в виде протокола, который следует хранить в составе досье на серию БМКП.

292. При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством упаковываемого нефасованного продукта производства, упаковочного материала и числом произведенных единиц упаковок готового БМКП, производителю следует провести расследование и установить причину этого расхождения до выпуска готового БМКП.

293. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов должен производиться в соответствии с утвержденной процедурой.

Маркировка

294. Маркировку серии готового БМКП следует осуществлять незамедлительно, после его упаковки. Если это не происходит, то следует принять необходимые меры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочной маркировки.

295. Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, следует контролировать и оформлять документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует регулярно перепроверять.

296. Особые меры предосторожности должны соблюдаться при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

297. Производителю следует проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно. Если для этого используется компьютеризированная система, то к ней производителем должны применяться требования раздела «Компьютеризированные системы» настоящих Правил.

298. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой и устойчивой к выцветанию и стиранию в условиях хранения продуктов производства.

299. На первичной упаковке читаемым шрифтом на русском языке должны быть указаны сведения, предусмотренные статьей 36 Федерального закона № 180-ФЗ.

300. На вторичной упаковке (при ее наличии) хорошо читаемым шрифтом на русском языке должны быть указаны сведения, предусмотренные статьей 36 Федерального закона №180-ФЗ.

301. В случае использования низких температур хранения (минус 20 °С и ниже) устойчивость маркировки к используемым температурам должна быть подтверждена производителем БМКП.

Валидация технологического процесса

302. Мероприятия по валидации технологического процесса должны быть основой для надлежащей организации производства в соответствии с настоящими Правилами. Они должны проводиться в соответствии с установленными процедурами. Полученные результаты и выводы должны быть оформлены документально.

303. При введении нового технологического регламента (промышленного) или нового метода внутрипроцессного контроля необходимо доказать их пригодность для серийного производства. Необходимо продемонстрировать, что определенный этап или операция (при использовании определенных материалов и оборудования) будут приводить к соответствующему выходу продукта необходимого качества.

304. Смежные с технологическим процессом виды деятельности (процессы), которые оказывают прямое или косвенное влияние на его ход или на качество продуктов производства БМКП, например, процесс переодевания, передачи материалов через шлюз также должны быть валидированы.

305. Необходимо проводить валидацию существенных изменений технологического процесса (в том числе любого изменения оборудования или материалов) и смежных с ним видов деятельности (процессов), которые могут негативно повлиять на качество готового БМКП и (или) воспроизводимость процесса.

306. Валидированный технологический процесс и все смежные с ним процессы подлежат периодической верификации для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения требуемых результатов.

307. Требования к организации и проведению валидации приведены в приложении 1 к настоящим Правилам.

Готовый БМКП

308. До подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации БМКП уполномоченным лицом, серия готового БМКП должна содержаться в карантине в условиях, установленных технологическим регламентом и нормативной документацией на БМКП.

309. До момента получения разрешения на выпуск должен быть проведен контроль качества серии готового БМКП и оценка документации по производству, порядок которой приведен в Главе 8 настоящих Правил.

310. После выпуска готовые серии БМКП должны храниться как пригодный для реализации запас в условиях, установленных технологическим регламентом и нормативной документацией на БМКП.

311. Хранение различных наименований готовых БМКП, полученных от различных доноров, должно осуществляться с соблюдением мер, предотвращающих их перепутывание.

312. Хранение инфицированных БМПК должно осуществляться отдельно от неинфицированных.

Забракованные и запрещенные к выпуску

БМКП

313. Забракованные и запрещенные к выпуску должны иметь маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом.

314. Переработка забракованных и запрещенных к выпуску продуктов производства запрещена.

315. Использование забракованных и запрещенных к выпуску продуктов производства, помимо исследований in vitro и исследований на животных, запрещено. Передача забракованных и запрещенных к выпуску продуктов производства для исследований in vitro и исследований на животных должна быть документально оформлена и зарегистрирована.

316. Не используемые для исследований забракованные и запрещенные к выпуску БМКП подлежат уничтожению. Уничтожение или передача на уничтожение должны быть документально оформлены и зарегистрированы.

XII. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

Основные требования

317. Система контроля качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний и оценку соответствия (в виде оформление заключения о соответствии) требованиям спецификаций и других установленных внутренних документов, организацию работы по выдаче разрешений или выбраковке донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, продуктов производства БМКП и их документальное оформление. Цель системы контроля качества - не допустить к использованию (в случае готовых БМКП реализации) материалы или БМКП, не удовлетворяющие установленным требованиям. Контроль качества не ограничивается лабораторными работами, он должен сопровождать принятие всех решений, касающихся качества всех продуктов производства БМКП.

318. Основными требованиями к организации системы контроля качества являются:

а) независимость от производственных подразделений;

б) наличие соответствующих помещений и оборудования, персонала, а также условий (сред) для мониторинга и контроля цикла производства;

в) установление требований к донорским биологическим, исходным, вспомогательным и упаковочным материалам, промежуточным и нефасованному продуктам производства, а также готовому БМКП, в соответствующих спецификациях;

г) проведение отбора проб донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных и нефасованного продуктов производства, а также готового БМКП назначенным персоналом в соответствии с утвержденными процедурами;

д) проведение испытаний донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных и нефасованного продуктов производства, а также готового БМКП назначенным персоналом в соответствии с утвержденными методическими процедурами;

е) проведение валидации методов испытаний (приложение 1 к настоящим Правилам);

ж) проведение исследования стабильности в условиях хранения для образцов донорского биологического материала (при его долгосрочном хранении) и промежуточных продуктов производства, подлежащих хранению, а также готового БМКП;

з) составление записей (рукописным способом и/или с применением технических средств), документально подтверждающих, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены; любые отклонения должны быть оформлены документально и расследованы;

и) официальное сопоставление требованиями спецификации с записями (протоколами), оформленными по результатам контрольных испытаний донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных и нефасованного продуктов производства, а также готового БМКП; оценка записей (протоколов) должна включать оценку соответствия установленной контрольной документации, а также оценку отклонений от нее;

к) выпуск соответствующей документации установленного образца по результатам контрольных испытаний и их оценки, подтверждающей соответствия БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации;

л) при обнаружении несоответствий результатов испытаний требованиям спецификаций, проведение производителем соответствующего расследования причин выявленных несоответствий;

м) рецензирование записей/протоколов производства серий БМКП должно включать оценку соответствующей установленной технологической документации, и оценку отклонений от данной документации;

н) готовые БМКП должны быть вложены в надлежащую упаковку, упакованы и маркированы в соответствии с установленными требованиями.

319. В структуре каждого производителя БМКП должно функционировать подразделение контроля качества, в подчинении которого находятся одна или несколько контрольно-аналитических лабораторий. Подразделение должно быть обеспечено ресурсами, чтобы гарантировать, что все мероприятия по контролю качества проводятся эффективно, стабильно и непрерывно.

320. В основные обязанности подразделения контроля качества входят:

а) организация контроля качества продуктов производства БМКП;

б) участие в разработке и проведении мероприятий по повышению качества продуктов производства БМКП, а также обеспечение их соответствия современному уровню развития производства БМКП;

в) входной контроль и оценка соответствия качества поступающих материалов установленным спецификациям;

г) межоперационный контроль на всех стадиях технологического процесса, контроль качества и комплектности готового БМКП;

д) разработка и внедрение всей внутренней документации, необходимой для функционирования подразделения контроля качества в соответствии с настоящими Правилами и нормативными правовыми актами Российской Федерации, наиболее совершенных способов и методов контроля качества, предусматривающих автоматизацию и механизацию контрольных операций, не разрушающего контроля;

е) участие в разработке внутренней документации в сфере производства и обеспечения качества;

ж) участие в работе по определению критических показателей параметров и их оптимальных норм, а также по выбору необходимых средств их измерения;

з) контроль за соблюдением установленных условий окружающей среды на производстве;

и) участие в подготовке подразделения и производителя к аттестации и проведению подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации;

к) контроль за испытаниями, переданными на аутсорсинг;

л) подготовка рекламаций при нарушениях поставщиками требований к качеству поставок материалов;

м) участие в изучении причин возникновения несоответствий свойств/характеристик параметров объекта, вида деятельности, продукта или системы установленным требованиям (далее - дефектов качества) выпущенных серий БМКП и нарушений технологии производства, ухудшения качества работ и выпуска брака, а также разработке корректирующих и предупреждающих действий по их уменьшению и/или устранению;

н) контроль за осуществлением необходимых мер по повышению ответственности всех элементов производства, вовлеченных в производство, упаковку и маркировку БМКП;

о) оформление результатов контрольных операций, ведение учета показателей качества продуктов производства, брака и его причин, составление периодической отчетности о качестве производимых серий БМКП;

п) участие в процессах улучшения качества производства и продуктов производства БМКП.

321. На подразделение контроля качества могут быть возложены иные обязанности, в том числе, валидация методов контрольных испытаний, обеспечение соответствующей маркировки статуса донорского, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, и продуктов производства БМКП, участие в оценке предлагаемых изменений, расследовании отклонений, претензий в отношении качества и отзывов выпущенных серий БМКП из обращения.

322. Персонал подразделения контроля качества должен иметь доступ в складские и производственные зоны для отбора проб и проведения необходимого объема мониторинга.

323. Персонал, помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать задачам, обусловленным характером и объемом технологических процессов.

324. Допускается заключение договоров на проведение контрольных испытаний донорского, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, продуктов производства БМКП со сторонними контрольными лабораториями. В данном случае необходимо соблюдение требований Главы 9 настоящих Правил.

Специальные требования

325. Специальные требования в отношении контроля качества производства БМКП, предназначенных для клинических исследований, содержатся в приложении 2 к настоящим Правилам.

326. Испытание готового БМКП на стерильность необходимо рассматривать только как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, гарантирующих стерильность.

327. Если это допускается регистрационным досье на БМКП, для определенных типов клеточных линий (например, некоторых типов аутологичных или клеточных линий), которые могут быть доступны в ограниченных количествах, проведение контрольных испытаний и порядок хранения контрольных образцов могут быть изменены, что оформляется документально.

328. Соответствующая стратегия контроля должна осуществляться для производства БМКП с коротким сроком годности, определяемым в настоящей Главе как срок до 14 дней, для которых требуется выпуск серии БМКП еще до окончания проведения контрольных испытаний данной серии (например, исследование стерильности). Такой контроль должен быть основан на анализе свойств БМКП и технологического процесса и должен учитывать контроль и характерные свойства донорских биологических, исходных и вспомогательных материалов. Должны быть рассмотрены альтернативные методы (например, быстрые микробиологические методы) получения соответствующих результатов, позволяющие проводить предварительное подтверждение соответствия серий БМКП в случаях, если невозможно провести испытания готового БМКП из-за его короткого срока годности. Процедура подтверждения соответствия и выпуска серии подобного БМКП может проводиться в два этапа:

а) оценка ответственным(ыми) лицом(ами) записей, касающихся процесса производства серии БМКП, и результатов мониторинга производственной среды (если применимо), которые должны охватывать условия производства, все отклонения от установленных процедур и существующие контрольные результаты для первичного выпуска серии БМКП уполномоченным лицом;

б) оценка уполномоченным лицом результатов окончательных контрольных испытаний и другой доступной информации для заключительного подтверждения соответствия серии БМКП установленным требованиям;

в) доведение до сведения потребителя результатов предварительного и окончательного контроля качества.

329. В случае, если промежуточные БМКП могут храниться на протяжении длительного времени (дни, недели или дольше), должна быть рассмотрена возможность проведения испытаний их стабильности.

Документация подразделения контроля качества

330. В подразделении контроля качества должна иметься следующая документация:

а) спецификации;

б) процедуры, описывающие отбор проб, проведение контрольных испытаний, мониторинга окружающей среды, используемые записи/протоколы, регистрацию и проверку контрольных образцов;

в) процедуры и записи калибровки и квалификации измерительных приборов и технического обслуживания оборудования;

г) порядок расследования результатов, несоответствующих спецификациям и тенденциям (трендам);

д)  документальные подтверждения соответствия БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, или другие документы, подтверждающие качество проанализированных материалов и продуктов производства БМКП;

е) данные мониторинга производственной среды (воздух, вода, другие технологические среды), где они требуются;

ж) записи/протоколы по валидации методик контрольных испытаний, если необходимо.

331. Любую документацию по контролю качества, связанную с досье на серию БМКП, следует хранить в соответствии с требованиями к сохранению документации по производству и упаковке серии БМКП, приведенными в главе 5 настоящих Правил.

332. Для некоторых видов данных (например, результатов контрольных испытаний, контроля производственной среды записи (протоколы) должны вестись способом, позволяющим проводить оценку существующих тенденций (трендов).

333. Данные, выходящие за пределы спецификации и тенденций (трендов), должны быть рассмотрены и направлены для проведения расследований.

334. В дополнение к информации, являющейся частью документации серии БМКП, должны сохраняться и быть доступными другие исходные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и (или) записи (протоколы).

Отбор проб

335. Отбор проб стерильных исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, стерильных продуктов производства БМКП должен осуществляться в стерильных условиях в чистых помещениях с соответствующим классом чистоты воздуха.

336. Выборка образцов материалов и продуктов производства БМКП, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должна быть репрезентативной для всей серии материала или продукта производства.

337. Следует иметь документально оформленное описание для отбора проб, содержащие сведения о лице(ах), уполномоченных брать пробы, об используемых методах и оборудовании, количествах, которые должны быть отобраны, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала (продукта) производства или любого ухудшения его качества.

338. Отбор проб осуществляется и документально оформляется в соответствии с документированными процедурами, которые определяют:

а) метод отбора проб;

б) используемое оборудование;

в) количество пробы, которое должно быть отобрано;

г) инструкции по любому требуемому разделению пробы;

д) тип и состояние контейнера, используемого для пробы;

е) идентификацию контейнеров с отобранными пробами;

ж) подлежащие соблюдению меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных и инфицированных материалов или продуктов производства;

з) условия хранения проб;

и) инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

339. Переданные для контрольных испытаний образцы должны быть репрезентативны для серии материала или продукта производства БМКП, из которой они отобраны. Могут быть также отобраны другие пробы для контроля наиболее важных этапов (операций) процесса (например, его начала или окончания). Используемый план отбора проб в ходе цикла производства БМКП должен быть надлежащим образом обоснован и базироваться на принципах управления рисками.

340. Контейнеры с образцами должны иметь этикетку, указывающую, его содержимое (наименование и код), объем или массу образца, методику испытания образца, дату отбора проб. Работа с ними должна вестись таким образом, чтобы минимизировать риск перепутывания и защитить образцы от негативных условий хранения.

341. Все записи (протоколы) отбора проб следует хранить до 1 года после истечения срока годности серии БМКП, но не менее 3 лет.

Трансфер (передача) методик контрольных испытаний

342. До трансфера (передачи) методики контрольного испытания, передающая методику сторона должна убедиться в том, что методика соответствует описанной в регистрационном досье или может являться ее альтернативой. Необходимо провести проверку первоначальной валидации методики испытаний для гарантии соответствия действующим рекомендациям. До начала процесса технического трансфера необходимо провести и документально оформить анализ расхождений, что требуется для определения необходимости проведения каких-либо дополнительных валидационных работ.

343. Трансфер (передача) методик испытаний от одной лаборатории (передающей лаборатории) в другую лабораторию (принимающая лаборатория) должна быть описана в протоколе.

344. План трансфера (передачи) методики должен включать, минимальный перечень:

а) идентификацию контрольных испытаний, которые должны быть выполнены, и соответствующие методики контрольных испытаний, подлежащие передаче;

б) идентификацию дополнительных требований к инструктажу;

в) идентификацию стандартов и образцов для контрольных испытаний;

г) идентификацию любых специальных условий транспортировки и хранения образцов для контрольных испытаний;

д) критерии приемлемости, которые должны быть основаны на текущих валидационных исследованиях методологии или практическом опыте применения методики.

345. Отклонения от плана трансфера (передачи) должны быть расследованы совместно передающей и принимающей лабораториями до завершения процесса трансфера (передачи) методики. Отчет о трансфере (передаче) составленный совместно передающей и принимающей лабораториями должен содержать сравнительный результат процесса и определять области, требующие дальнейшей повторной валидации, при необходимости.

Проведение контрольных испытаний

346. Методики испытаний должны быть валидированными (приложение 1 к настоящим Правилам).

347. Контрольная лаборатория, которая использует методику испытаний, и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, должна верифицировать пригодность методики испытаний в текущих условиях перед проведением испытаний. Все операции по проведению контрольных испытаний, описанные в соответствующих документах регистрационного досье и нормативной документации БМКП, лаборатории следует проводить в соответствии с утвержденными методическими процедурами.

348. Полученные результаты должны документально оформляться лабораторией. Результаты для параметров, определенных в качестве показателей качества, и все вычисления необходимо тщательно проверять. Результаты для параметров, определенных в качестве показателей качества продуктов производства БМКП производителю необходимо оценивать на наличие тенденций (трендов).

349. Проведенные испытания должны быть задокументированы. Записи (протоколы) должны включать в себя минимальный набор данных:

а) наименование анализируемых материалов или продуктов производства БМКП и, при необходимости, их коды;

б) номер серии и, если необходимо, наименование производителя и/или поставщика;

в) ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний;

г) идентификацию на использованное оборудование и лабораторные материалы;

д) результаты испытания, включая наблюдения и расчеты;

е) сроки годности реагентов;

ж) даты проведения испытаний;

з) фамилии лиц, выполнивших испытания;

и) фамилии лиц, проверивших проведение испытаний и расчетов;

к) заключение о выдаче разрешения или выбраковке (или решение о другом статусе), дату и подпись ответственного лица, утверждающего протокол.

350. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, необходимо осуществлять в соответствии с методическими процедурами, утвержденными подразделением контроля качества, а его результаты - документально оформлять.

351. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных материалов (реактивов, мерной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред), используемых для контрольных испытаний. Их следует готовить и контролировать в соответствии с документированными процедурами. Уровень контроля реактивов, их растворов, стандартных образцов и питательных сред должен быть соразмерен с их назначением и доступными данными о стабильности.

352. Стандартные образцы должны быть признаны производителями пригодными для использования по назначению. В качестве стандартных образцов предпочтительно должны использоваться фармакопейные стандартные образцы из официально признанных источников (при их наличии), если иное не обосновано в полной мере (использование вторичных стандартных образцов разрешается, только если была продемонстрирована и документирована их прослеживаемость до первичных стандартных образцов). Эти фармакопейные образцы должны использоваться для проведения квалификационных, валидационных работ в целях, описанных в соответствующих фармакопейных статьях, если иное не разрешено соответствующим уполномоченным органом.

353. Лабораторные материалы для контрольных испытаний (реактивы, их растворы, стандартные образцы и питательные среды), должны быть маркированы с указанием даты приготовления и, в случае их вскрытия, даты вскрытия, и подписи исполнителя. На этикетках должны быть указаны сроки годности или хранения, а также особые условия хранения. Кроме того, для титрованных растворов реагентов необходимо указывать дату последнего установления титра и соответствующий последний действующий коэффициент поправки. При необходимости, на контейнере следует указывать дату получения каждого лабораторного материала, используемого для проведения контрольных испытаний (например, реактивов, их растворов, стандартных образцов). Необходимо соблюдать инструкции по их использованию и хранению. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов может быть необходимо проведение их испытания на идентичность и (или) иного испытания.

354. Питательные среды должны быть приготовлены в соответствии с требованиями производителя среды, если иное научно не обосновано. Пригодность всех питательных сред должна проверяться производителем БМКП или лабораторией перед их использованием.

355. Испытания микробиологических образцов должны осуществляться в чистых помещениях или изолированных рабочих зонах с соответствующим классом чистоты воздуха. Для заведомо контаминированных образцов испытания проводятся аналогичным образом, но в изолированных рабочих зонах.

356. Испытания стерильности образцов должны осуществляться в стерильных условиях в чистых помещениях или изолированных рабочих зонах с соответствующим классом чистоты воздуха.

357. Использованные микробиологические среды и штаммы должны быть подвергнуты деконтаминации в соответствии с установленной процедурой производителя БМКП или лаборатории и утилизированы таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию и сохранение остатков.

358. Содержание, контроль и использование лабораторных животных, используемых для контроля материалов или продуктов производства БМКП, осуществляется в соответствии с требованиями, установленными Правилами надлежащей лабораторной практики (GLP) и нормативными правовыми актами Российской Федерации.

Испытания стабильности

359. Испытания стабильности БМКП начинаются сразу после производства серий продукта для валидации производственных процессов. Стабильность клеточных продуктов определяется происхождением самого БМКП, предполагаемым способом использования, характеристиками продукта, условиями хранения, упаковки и транспортирования. Оценка стабильности БМКП преимущественно складывается из оценки стабильности готового БМКП, но также может включать оценку стабильности промежуточных продуктов производства БМКП, если они подлежат долгосрочному хранению. Кроме того, должен быть установлен не только допустимый срок хранения продуктов производства БМКП, но срок их хранения после вскрытия транспортировочного контейнера и/или первичной упаковки. Необходимо обосновать все условия проведения испытаний стабильности продуктов производства БМКП. При необходимости должны быть документально зафиксированы соответствующие методы замораживания и размораживания. Ввиду сложной природы БМКП, требования к стабильности должны определяться для каждого продукта отдельно.

360. После начала клинических исследований БМКП, следует продолжить испытание стабильности исследуемых серий БМКП, согласно утвержденному ранее плану или новому плану испытаний, для анализа соответствия БМКП его спецификации при длительном сроке хранения и установления  предельно допустимого срока хранения в установленных условиях.

361. План испытания стабильности должен содержать как минимум следующие данные:

а) количество исследуемых серии(й) БМКП;

б) описание условий хранения;

в) описание или ссылки на соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методики испытаний;

г) критерии приемлемости результатов испытаний;

д) описание первичной упаковки;

е) частоту испытаний (точки контроля серий во времени);

ж) другие необходимые параметры, специфические для данного БМКП.

362. Количество серий БМКП и частота испытаний должны обеспечивать необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций (трендов) и получить достоверные данные о сроке годности БМКП.

363. План испытания стабильности БМКП после начала клинических исследований, в том случае если разрабатывается новый план, может иметь отличия от плана первоначального испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования данных отличий.

364. Если не запланировано и иное, в план испытания стабильности БМКП до его регистрации, ежегодно следует включать, как минимум, одну серию БМКП в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки (исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии). Если для текущего испытания стабильности БМКП необходимо использование животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний можно устанавливать с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии обоснования могут быть использованы планы с применением брэкетинг-модели испытания стабильности (исследования с целью получения результатов только по двум контрольным точкам - минимальному и максимальному сроку хранения).

365. В некоторых случаях в план испытания стабильности БМКП после начала его клинических исследований, в качестве дополнения к плану, необходимо включать дополнительные серии БМКП. Например, серии, произведенные после любого значительного изменения или в ходе значительного отклонения в процессе производства или упаковывания БМКП.

366. Результаты испытания стабильности должны быть доступны ключевому персоналу, в том числе уполномоченному(-ым) лицу(ам).

367. Результаты испытания стабильности БМКП после его регистрации, которые отличаются от полученных ранее результатов испытания стабильности, должны расследоваться. О любом непредвиденном результате, выходящем за пределы спецификации, или существенной негативной тенденции в ходе испытания стабильности БМКП после его регистрации необходимо сообщать соответствующим уполномоченным органам. Необходимо рассмотреть возможное влияние на серии БМКП, выпущенные в обращение, в соответствии с разделом «Подтверждение соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, и выпуск» настоящих Правил и проконсультироваться с соответствующими уполномоченными органами. Следует вести в письменном виде короткие заключения по всем полученным данным, включающие любые промежуточные выводы по полученным результатам. Такие заключения следует подвергать периодическому обсуждению с уполномоченным персоналом .

XIII. АУТСОРСИНГ

Общие требования

368. Любая деятельность, на которую распространяются настоящие Правила и которая передана для выполнения другой организации (передана на аутсорсинг) в ходе производства БМКП, должна быть надлежащим образом определена, согласована и проконтролирована.

369. Деятельность, передаваемая на аутсорсинг, должна быть оформлена письменным контрактом, в котором указаны продукция, работы или услуги, с которыми связана деятельность, передаваемая на аутсорсинг, и все связанные с такой деятельностью технические мероприятия.

370. Все мероприятия, проводимые в рамках деятельности, передаваемой на аутсорсинг, включая предложенные изменения технических или иных мероприятий, должны соответствовать законодательству Российской Федерации и регистрационному досье на соответствующий БМКП.

371. Если держатель регистрационного удостоверения на БМКП и производитель БМКП, ответственное за выпуск серий БМКП, не являются одной организацией, должны проводиться соответствующие мероприятия, учитывающие принципы, приведенные в настоящем разделе.

Требования к заказчику услуг

372. Система управления качеством заказчика услуг должна устанавливать, каким образом уполномоченное лицо, подтверждающее выпуск каждой серии БМКП, выполняет свои обязанности в полной мере.

373. Система качества заказчика услуг должна включать в себя контроль и проверку любой деятельности, переданной на аутсорсинг. Заказчик услуг должен гарантировать наличие процедур, обеспечивающих контроль деятельности, переданной на аутсорсинг. Эти процедуры должны включать принципы управления рисками для качества и учитывать нижеприведенные положения.

374. До передачи деятельности на аутсорсинг заказчик услуг должен убедиться в правомочности, пригодности и компетентности исполнителя услуг в отношении успешного выполнения соответствующих работ. Заказчик услуг также отвечает за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований настоящих Правил.

375. Заказчик услуг должен предоставить исполнителю услуг информацию и сведения, необходимые для правильного выполнения предусмотренных в контракте работ согласно законодательству Российской Федерации и соответствующему регистрационному досье на БМКП.

376. Заказчик услуг должен гарантировать, что исполнитель услуг полностью осведомлен обо всех факторах, связанных с продукцией или работой по оказанию услуг, которые могут представлять опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или другой БМКП.

377. Заказчик услуг должен контролировать и проверять действия исполнителя услуг, а также внедрение исполнителем услуг необходимого улучшения.

378. Заказчик услуг является ответственным за проверку и оценку записей (протоколов) и результатов, связанных с деятельностью, переданной на аутсорсинг. Заказчик услуг должен убедиться самостоятельно или на основании подтверждения уполномоченного лица исполнителя услуг, что продукция и материалы, поставленные ему исполнителем услуг, были произведены в соответствии с настоящими Правилами и регистрационным досье на БМКП.

379. В случае если деятельность, переданная на аутсорсинг является производством клеточной линии используемой при производстве БМПК заказчиком, то заказчик должен убедится в том, что производство клеточной линии осуществляется в соответствии с настоящими правилами, а исполнитель услуг имеет все необходимые производителю БМКП лицензии.

Требования к исполнителю услуг

380. Исполнитель услуг должен иметь соответствующие помещения, оборудование, необходимые знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения работ, порученных ему заказчиком услуг.

381. Исполнитель должен удостовериться, что вся предоставленная ему продукция, исходные материалы и сведения пригодны для использования по назначению.

382. Исполнитель не должен передавать третьей стороне работы или услуги, порученные ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком услуг. При заключении технического соглашения в области качества между исполнителем услуг и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация, включая сведения об оценке соответствия третьей стороны, предоставляется таким же образом, как между первоначальным заказчиком услуг и исполнителем услуг.

383. Исполнитель услуг не должен производить несанкционированные изменения, выходящие за рамки контракта, поскольку это может неблагоприятно повлиять на качество работ, проводимых для заказчика услуг.

384. Исполнитель услуг должен знать, что работы, передаваемые на аутсорсинг, включая проведение анализа по контракту, подлежат проверке уполномоченными органами.

Контракт

385. Между заказчиком услуг и исполнителем услуг должен быть составлен контракт, в котором следует определить их взаимные обязательства и процедуры передачи информации, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг. Технические аспекты контракта должны составляться компетентными лицами, имеющими соответствующие знания, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, и настоящими Правилами. Все технические соглашения в области качества относительно деятельности, передаваемой на аутсорсинг, должны соответствовать законодательству Российской Федерации, регистрационному досье на БМКП и быть согласованы обеими сторонами.

386. В контракте должны быть четко определены ответственные за каждый этап деятельности, передаваемой на аутсорсинг, например: управление знаниями, перенос технологии (практическое применение технологии производства и методов контроля качества продукта одной производственной площадки на другой производственной площадке), обеспечение цепи поставок, заключение договора с третьей стороной, закупку исходных, вспомогательных и упаковочных материалов и их качество, проведение испытаний и выдачу разрешения на использование исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, проведение производства и (или) контроля качества (включая внутрипроцессный контроль, отбор образцов и их анализ).

387. Все записи (протоколы), связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, например, записи (протоколы) производства, анализа и реализации БМКП, а также соответствующие контрольные образцы должны храниться у заказчика услуг или должны быть ему доступны. Любые записи (протоколы), относящиеся к оценке качества продуктов производства БМКП, в случае предъявления претензий, предполагаемого несоответствия требованиям или при расследовании в случае предположения о фальсификации БМКП должны быть доступны заказчику услуг и определены в соответствующих его процедурах.

388. В контракте должно быть предусмотрено право заказчика услуг на аудит передаваемой на аутсорсинг деятельности, которая выполняется исполнителем услуг или взаимно согласованной третьей стороной.

XIV. ПОДСИСТЕМА ПОДТВЕРЖДЕНИЯ СООТВЕТСТВИЯ ТРЕБОВАНИЯМ, УСТАНОВЛЕННЫМ ПРИ ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ, И ВЫПУСК

Основные требования

389. Каждая серия готового БМКП должна пройти процедуру подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, уполномоченным лицом до ее выпуска на внутренний рынок или на экспорт. Целями данной процедуры являются:

а) гарантия того, что серия БМКП была произведена, проконтролирована и выпущена в соответствии с лицензией на производство БМКП, требованиями регистрационного досье, требованиями настоящих Правил, а также иными требованиями, установленными документацией по производству и контролю качества БМКП, нормативными правовыми актами Российской Федерации, перед ее выпуском;

б) гарантия того, что при необходимости расследования брака или отзыва из обращения выпущенной серии БМКП уполномоченное лицо, которое выдало разрешение на ее выпуск, и соответствующие записи/протоколы могут быть легко идентифицированы.

390. Производство серии БМКП, ее контроль качества, транспортировка и хранение перед ее выпуском могут осуществляться различными производителями. Все эти производители должны быть лицензированы и иметь функционирующую систему качества. Их деятельность должна быть под контролем уполномоченного лица (уполномоченных лиц) производителя БМКП или владельца регистрационного удостоверения на БМКП до ее выпуска.

391. Различные серии готового БМКП могут производиться или импортироваться и выпускаться в разных странах. При этом лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на БМКП, а также производитель БМКП, имеющее право на выпуск серии готового БМКП, должны иметь в своем распоряжении информацию об уполномоченных лицах, ответственных за удостоверение качества серий готового БМКП.

392. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готового БМКП перед выдачей разрешения на ее выпуск требованиям, установленным при государственной регистрации, может основывать свое решение на знании технологического процесса, всех используемых в производстве помещений и оборудования, методов испытаний, способа хранения, опыта участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества в рамках которой осуществляется производство. Указанное уполномоченное лицо может также опираться на документальное подтверждение одного или более уполномоченных лиц соответствия установленным требованиям в отношении отдельных этапов (стадий) цикла производства серии БМКП, например, уполномоченным лицам со стороны производства и контроля качества. Такие документальные подтверждения, выдаваемые другими уполномоченными лицами, в рамках сферы их ответственности, должны быть оформлены надлежащим образом и должны определять предмет подтверждения соответствия установленным требованиям. Порядок подтверждения соответствия установленным требованиям также должен быть оформлен документально уполномоченным лицом.

393. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, должно гарантировать выполнение мероприятий, определенных в данной главе.

394. Процедура проведения подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, и форма документа, в котором изложены результаты, подтверждающие соответствие установленным требованиям, должны быть установлены производителем. Если для документального оформления подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям используют компьютеризированную систему, производителю необходимо обеспечить выполнение требований, предусмотренных разделом «Компьютеризированные системы» настоящих Правил.

395. При проведении подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, уполномоченным лицом производителя БМКП, выпускающим данные серии готового БМКП, или держателем регистрационного удостоверения на БМКП, не требуется повторения подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, в странах, имеющих с Российской Федерацией соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры.

Подтверждение уполномоченным лицом соответствия серий готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации

396. Если все стадии производства и контроля осуществляются на одной производственной площадке, уполномоченное лицо этой производственной площадки, подтверждающее соответствие серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, является ответственным за достоверность результатов проверки. Уполномоченное лицо может учитывать также подтверждения соответствия установленным требованиям на промежуточных этапах (стадиях), проведенные уполномоченными лицами на этой площадке, которые несут ответственность за эти этапы (стадии).

397. Если различные этапы (стадии) цикла производства серии БМКП осуществляются на разных производственных площадках в пределах одной организации (независимо от того, распространяется ли на них одна и та же лицензия на производство БМКП или нет), то уполномоченное лицо каждой площадки должно отвечать за свой этап (стадию).

398. В случае если производство и (или) контроль компонентов БМКП, а также контроль материалов и продуктов производства БМКП (в особенности готового БМКП), осуществляются по договору другими организациями в соответствии с требованиями, изложенными в главе 9 настоящих Правил, то уполномоченное лицо заказчика услуг может принимать во внимание подтверждение соответствия установленным требованиям уполномоченным лицом исполнителя услуг данных компонентов, материалов, продуктов производства и услуг.

399. В случае если серию готового БМКП закупает и реализует производитель, имеющий лицензию на производство БМКП в соответствии с собственным регистрационным удостоверением, например, когда производитель, поставляющий произведенный БМКП, является лицом, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на БМКП, производимый другим производителем), и первый производитель закупает готовый БМКП, для которого уполномоченное лицо первого производителя еще не подтвердило соответствие серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, и выпускает его на основании собственной лицензии на производство БМКП и собственного регистрационного удостоверения, то уполномоченное лицо производителя, закупающего продукцию и не имеющее подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, должно подтвердить соответствие серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, перед ее выпуском. При этом уполномоченное лицо закупающего производителя принимает на себя ответственность за весь цикл производства или основывается на заключении о качестве серии БМКП уполномоченного лица производителя-поставщика.

400. В целом, во всех вариантах организации цикла производства готового БМКП в рамках одного регистрационного удостоверения должно быть определено одно уполномоченное лицо, которое является ответственным за выпуск всех серий готового БМКП. Это уполномоченное лицо несет ответственность за весь цикл производства и должно знать о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готового БМКП, и координировать осуществление всех необходимых мер, предпринимаемых в связи с наличием проблем в отношении качества производимой или произведенной серии БМКП.

401. В процессе подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, перед ее выпуском уполномоченным лицом производителя БМКП подтверждается, что:

а) все задействованные производственные площадки и площадки проведения контрольных испытаний имеют соответствующие лицензии на деятельность, а их деятельность соответствует требованиям настоящих Правил;

б) технические соглашения в области качества в ходе аутсорсинга услуг находятся в действующем состоянии;

в) процесс производства серии и сама серия соответствуют требованиям, установленным при регистрации данного БМКП и внутренними документами;

г) серия готового БМКП произведена в соответствии с требованиями настоящих Правил, а для серии БМКП, импортируемой из других стран - в соответствии с Правилами надлежащего производства БМКП данных стран, требования которых не ниже, чем требования настоящих Правил;

д) вся система поставок материалов и компонентов БМКП прослеживается и документируется (включая условия их транспортировки);

е) используемые в ходе цикла производства материалы и компоненты БМКП соответствуют требованиям, установленным спецификациями;

ж) получаемые промежуточные и нефасованный БМКП соответствуют требованиям, установленным спецификациями;

з) критичные процессы производства и методы контроля качества данного БМКП являются контролируемыми и поддерживаются в действующем состоянии, учтены все критичные параметры (условия) производства и параметры (условия) контрольных испытаний;

и) персонал, вовлеченный в цикл производства проинструктирован и имеет соответствующую квалификацию;

к) любые отклонения или изменения в технологическом процессе или контроле качества были утверждены лицами, имеющими необходимые полномочия;

л) соответствующий уполномоченный орган осведомлен об изменениях, требующих внесения изменений в регистрационное досье или лицензию на производство БМКП, и получено разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на внесение таких изменений;

м) проведены все необходимые проверки и контрольные испытания (в том числе дополнительный отбор проб, инспектирование, проверки и испытания, вызванные отклонениями в технологическом процессе или ввиду плановых изменений);

н) документация по технологическому процессу и контролю качества составлена и утверждена персоналом, имеющим необходимые полномочия;

о) все внутренние аудиты проведены в соответствии с требованиями системы обеспечения качества и настоящими Правилами;

п) приняты во внимание все факторы, которые, являются существенными для качества данной серии;

р) условия хранения серии соответствуют установленным требованиям;

с) факт подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, задокументирован.

402. Результатом проведения подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, является документ, в котором дается заключение о соответствии или не соответствии произведенной серии БМКП требованиям регистрационного досье, требованиям настоящих Правил, а также иным требованиям, установленным документацией по производству и контролю качества БМКП и нормативными правовыми актами Российской Федерации.

403. Подтверждение соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, должно быть зарегистрировано уполномоченным лицом в реестре или аналогичном документе, представленном для таких целей.

404. Записи о подтверждении соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, должны храниться в актуальном состоянии согласно выполняемым операциям и оставаться в распоряжении уполномоченных органов в течение 5 лет после подтверждении соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации.

Выпуск серии

405. Серии БМКП должны выпускаться в обращение только после подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, уполномоченным лицом. До выпуска серии, она должна оставаться на производстве в статусе «Не выпущена».

406. Производитель БМКП должен использовать соответствующие средства защиты, гарантирующие невозможность выпуска серий БМКП, для которых не подтверждено соответствие требованиям, установленным при государственной регистрации. Это могут быть как средства физической (например, посредством использования ограничение доступа, физического разделения и (или) маркировки), так и средства электронной защиты (например, посредством использования компьютеризированной системы или средств радиочастотной идентификации). Если серии БМКП, для которых не подтверждено соответствие требованиям, установленным при государственной регистрации, перемещаются с одной авторизованной площадки на другую, должны существовать средства защиты, предотвращающие возможность преждевременного выпуска таких серий.

407. Выпуск серий БМКП осуществляется уполномоченным лицом по результатам подтверждении их соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации. Выпуск оформляется документально с присвоением статуса «Выпущена в обращение». Процедура выпуска серии готового БМКП и форма документа, в котором документируется выпуск серии, должны быть установлены производителем.

408. Выпуск серии БМКП должен быть зарегистрирован уполномоченным лицом в реестре или аналогичном документе, представленном для таких целей. Записи должны подтверждать, что каждая серия БМКП, для которой было подтверждено соответствие серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, была выпущена, и на нее выписан соответствующий документ о выпуске в обращение серии БМКП.

409. Записи о выпуске в обращение серии БМКП должны храниться в актуальном состоянии согласно выполняемым операциям и оставаться в распоряжении уполномоченных органов в течение 5 лет после выпуска серии готового БМКП.

410. После документального оформления выпуска серии БМКП уполномоченное лицо должно известить об этом производственную площадку. Способ и форма извещения о выпуске серии БМКП должна быть установлена производителем.

XV.ПОДСИСТЕМА ПРЕТЕНЗИЙ ПО КАЧЕСТВУ И ОТЗЫВ ИЗ ОБРАЩЕНИЯ

Общие требования

411. В целях защиты здоровья пациентов производитель БМКП должен сформировать и поддерживать систему и соответствующие процедуры по регистрации, оценке, расследованию и рассмотрению претензий по качеству выпущенных серий БМКП, в том числе их потенциальных дефектов качества, и, при необходимости, по эффективному и оперативному отзыву из обращения выпущенных серий БМКП.

412. Принципы управления рисками для качества должны применяться производителем при расследовании и оценке дефектов качества БМКП, а также в процессе принятия решений в отношении отзыва выпущенных серий БМКП, корректирующих и предупреждающих действий и других мер по снижению риска. Руководство в отношении этих принципов содержится в разделе «Организация и управление системы качества производства БМКП» настоящих Правил.

413. Все заинтересованные уполномоченные органы должны быть своевременно проинформированы производителем или держателем регистрационного удостоверения в случае подтвержденного дефекта БМКП, который может привести к отзыву выпущенного БМКП.

414. В случае аутсорсинговой деятельности в техническом соглашении в области качества должны быть определены обязанности держателя регистрационного удостоверения и (или) производителя БМКП, и других сторон, вовлеченных в производство и контроль БМКП, в отношении оценки, принятия решений и распространения информации и реализации действий по снижению потенциальной опасности, связанной с дефектными сериями БМКП. Такие соглашения также должны содержать контактные данные ответственных лиц каждой стороны для осуществления оперативного взаимодействия с целью управления дефектами качества БМКП и вопросами, связанными с отзывом выпущенных серий БМКП из обращения.

Персонал и организация

415. Ответственность за управление расследованием претензий и дефектов качества, и принятие решений в отношении мер, которые должны быть приняты для управления любым потенциальным риском(ами), который создают эти проблемы, включая отзыв, несет подразделение обеспечения качества. Уполномоченное лицо, которое участвовало в подтверждении соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, и выпуске соответствующей серии или серий БМКП, должно быть незамедлительно формально проинформировано о любых расследованиях, действиях по снижению риска и любых операциях по отзыву данной(ых) выпущенной(ых) серии(й) БМКП.

416. Необходимо иметь достаточное количество персонала в подразделении обеспечения качества и ресурсов для обработки, оценки, расследования и рассмотрения претензий и дефектов качества выпущенных серий БМКП и для реализации любых действий по снижению риска. Необходимо иметь достаточное количество персонала и ресурсов для управления взаимодействиями с уполномоченными органами.

417. Должно предусматриваться привлечение соответствующего квалифицированного персонала различных подразделений производителя БМКП.

418. Организация процесса работы с претензиями и дефектами качества выпущенных серий БМКП не должна приводить к задержкам в расследовании претензий и дефектов качества и управления ими.

Процедуры обработки и расследования претензий по качеству (включая потенциальные дефекты качества)

419. Распределение обязанностей всех заинтересованных сторон в ходе работы с претензиями и дефектами качества выпущенных серий БМКП, должно быть установлено соответствующей процедурой.

420. Должны быть в наличии письменно оформленные описания, которые необходимо осуществлять при получении претензии по качеству выпущенных серий БМКП. Все претензии должны быть задокументированы и оценены, чтобы установить, представляют ли они собой потенциальный дефект качества или другую проблему.

421. Особое внимание следует уделять установлению того, относится ли претензия или подозреваемый дефект качества выпущенных серий БМКП к фальсификации.

422. Поскольку не все полученные претензии, могут представлять фактические дефекты качества выпущенных серий БМКП, претензии, которые не свидетельствуют о потенциальном дефекте качества, следует задокументировать и довести до сведения соответствующего подразделения (группы) или лица, ответственного за расследование и управление такими претензиями как подозреваемые нежелательные реакции или побочные действия применения данных серий БМКП.

423. Должны быть в наличии процедуры, чтобы облегчить запросы о расследовании качества выпущенных серий БМКП в целях поддержки расследования сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях или побочных действиях при применении данных серий БМКП.

424. В случае расследования дефекта качества выпущенной серий БМКП, должны быть разработаны процедуры, предусматривающие, следующее:

а) описание сообщенного дефекта качества;

б) определение значимости дефекта качества; в рамках этого следует предусматривать испытания архивных образцов (приложение 3 к настоящим Правилам) и проверку всех записей (протоколов) производства, упаковки, контроля и распределения серии БМКП, документацию о подтверждении соответствия, подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации и выпуске данной серии БМКП;

в) необходимость запроса возврата образца и упаковки дефектной серии БМКП от заявителя и, в случае получения образца, необходимость проведения соответствующей оценки;

г) оценку риска(ов), который представляет дефект качества выпущенной серий БМКП, в зависимости от серьезности и значимости дефекта;

д) процесс принятия решений в отношении потенциальной необходимости мер по снижению риска, которые необходимо принять, например, таких как отзыв из обращения выпущенной серий БМКП или другие действия;

е) оценку влияния, которое может оказать действие по отзыву из обращения, а также необходимость уведомить соответствующие органы о таком влиянии;

ж) внутренний и внешний обмен информацией, который должен осуществляться в отношении дефекта качества выпущенной серий БМКП и его расследования;

з) идентификацию потенциальной первопричины (причин) дефекта качества выпущенной серий БМКП;

и) необходимость в определении и осуществлении соответствующих корректирующих и предупреждающих действий, касающихся проблемы, а также в оценке их результативности.

Расследование и принятие решений

425. Информация, свидетельствующая о возможных дефектах качества выпущенной серий БМКП, должна быть зарегистрирована производителем.

426. Обоснованность и значимость всех зарегистрированных дефектов качества выпущенной серий БМКП должны быть задокументированы и оценены в соответствии с принципами управления рисками для качества, с целью обоснования решений, принятых в отношении объема проводимого расследования и предпринимаемых действий.

427. В случае если дефект качества выпущенной серий БМКП обнаружен или предполагается его наличие в какой-то серии, должна быть проведена проверка других серий БМКП и в некоторых случаях других видов БМКП.  В частности, должны быть исследованы другие серии БМКП, которые могут содержать части материалов или компонентов, использованных при производстве и контроле дефектной серии БМКП.

428. Расследование дефекта качества выпущенной серий БМКП должно включать обзор дефектов качества ранее выпущенных серий БМКП на используемой технологической линии или любую другую соответствующую информацию о любых признаках специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, дальнейших регуляторных действий.

429. Решения, принятые во время и после расследования дефектов качества выпущенной серии БМКП, должны отражать уровень риска, который представляет дефект качества, а также серьезность любого несоответствия регистрационному досье или требованиям настоящих Правил. Такие решения должны обеспечивать безопасность пациентов соразмерно уровню риска, который может представлять эта проблема.

430. На ранних стадиях расследования полная информация о характере и значимости дефекта качества выпущенной серий БМКП не всегда может быть доступна. Однако, процессы принятия решений должны обеспечивать принятие соответствующих действий по снижению риска в соответствующих временных точках в ходе таких расследований. Все принятые решения и меры в отношении дефекта качества выпущенной серий БМКП следует документировать.

431. В случаях, когда дефект качества выпущенной серий БМКП может привести к ее отзыву из обращения, производитель БМКП должен своевременно проинформировать об этом держателя регистрационного удостоверения и все заинтересованные компетентные органы.

Анализ основных причин, корректирующие и предупреждающие действия

432. В ходе расследования дефектов качества выпущенной серий БМКП должен применяться соответствующий уровень работы по анализу основных причин. В случаях, когда истинная причина(ы) дефекта качества не может быть определена, должно быть уделено внимание идентификации наиболее вероятной причины и обращению с ней.

433. Если в качестве причины дефекта качества выпущенной серий БМКП предполагается или установлена ошибка персонала, это должно быть обосновано и рассмотрено, с тем, чтобы не были упущены из виду возможные процессные, процедурные или системные ошибки, или проблемы.

434. В отношении дефекта качества выпущенной серий БМКП производителем должны быть определены и приняты соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Результативность таких действий производителю следует проверить и оценить.

435. Данные о дефектах качества выпущенной серий БМКП должны включаться производителем в обзор качества продуктов производства в виде соответствующего анализа тенденций (трендов) для выявления любых специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.

Отзыв БМКП и другие потенциальные действия, направленные на снижение рисков

436. Должны быть установлены письменные процедуры, регулярно пересматриваемые и обновляемые по мере необходимости, в целях осуществления любой деятельности по отзыву из обращения выпущенных серий БМКП.

437. После подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, и выпуска серии БМКП любой возврат ее из обращения из-за дефекта качества должен рассматриваться как отзыв. Это положение не применяется к изъятию (или возврату) образцов серии БМКП из обращения для содействия расследованию отчетности по дефектам качества.

438. Должна быть возможность инициировать операции по отзыву из обращения выпущенной серии БМКП оперативно и в любое время. В целях защиты здоровья пациентов, может потребоваться инициация производителем или держателем регистрационного удостоверения операции по отзыву из обращения выпущенной серии БМКП до установления причины и всей значимости дефекта качества данной серии.

439. Записи (протоколы) о распределении выпущенной серии БМКП должны быть легко доступны для всех лиц, ответственных за отзыв, и содержать достаточную информацию о заказчиках, получивших выпущенную серию (с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, работающих круглосуточно, номеров серии и количества упаковок поставленной серии), в том числе в отношении экспортируемой БМКП и образцов переданных на экспертизу.

440. В случае исследуемых БМКП должны быть идентифицированы все исследовательские площадки и должны быть указаны страны назначения. В случае исследуемого БМКП, на которое было выдано регистрационное удостоверение, производитель БМКП должен информировать держателя регистрационного удостоверения о любом дефекте качества, который может быть связан с зарегистрированным БМКП. Исследовательская площадка должна внедрить процедуру быстрого раскодирования, обезличенного в клиническом исследовании БМКП, при необходимости, для оперативного отзыва из обращения полученной серии БМКП. Исследовательская площадка должна обеспечить процедуру раскрытия идентичности БМКП только в той мере, которая необходима.

441. Следует уделить внимание последующим консультациям с заинтересованными уполномоченными органами о том, насколько далеко должны распространяться действия по отзыву из обращения выпущенной серии БМКП в сети распределения, учитывая потенциальный риск для здоровья пациентов и любого воздействия, которое могут иметь предлагаемые действия по отзыву. Уполномоченные органы также должны быть проинформированы в ситуациях, когда не ведется никаких действий по отзыву из обращения, предложенных для дефектной серии БМКП, в связи с истечением ее срока годности. (пункт требует редакционной доработки)

442. В случае необходимости отзыва из обращения выпущенной серии БМКП об этом должны быть заранее проинформированы все заинтересованные уполномоченные органы. В случае возникновения серьезного негативного влияния на здоровье пациентов, необходимо принимать срочные действия по снижению риска (такие как отзыв выпущенной серии БМКП), предварительно уведомив об этом компетентные органы. Вышеназванные действия должны быть согласованы с заинтересованными уполномоченными органами.

443. Производителю или держателю регистрационного удостоверения следует оценить возможное влияние предлагаемых действий по отзыву из обращения выпущенной серии БМКП на рынки (при экспортировании серии), и, в этом случае, должны быть разработаны и обсуждены с заинтересованными уполномоченными органами соответствующие действия по снижению риска для конкретного рынка.

444. В случае серий аутологичных и комбинированных БМКП отзыв из обращения может быть инициирован производителем БМКП в отсутствии каких-либо дефектов качества и (или) претензий по качеству - в результате смерти пациента или отказа от применения БМКП.

445. Отозванная из обращения серия БМКП должна быть идентифицирована производителем и храниться отдельно в безопасном месте до принятия решения о том, как с ней поступить. Должно быть документально оформлено официальное распоряжение производителя или держателя регистрационного удостоверения в отношении всех отозванных серий БМКП.

446. Процесс отзыва из обращения выпущенной серии БМКП должен регистрироваться производителем в заинтересованном уполномоченном органе до завершения и выпуска окончательного отчета, включающего баланс между количеством упаковок выпущенной и возвращенной серий БМКП.

447. Эффективность мероприятий по отзыву из обращения следует регулярно подвергать внутреннему аудиту для подтверждения, что они остаются надежными и пригодными для использования. Такие аудиты должны распространяться на ситуации, как в рабочее время, так и вне рабочего времени. При выполнении таких оценок следует рассмотреть необходимость выполнения имитации действий по отзыву из обращения выпущенной серии БМКП.

448. В дополнение к отзыву из обращения существуют и другие возможные действия по снижению риска, которые могут предприниматься в целях управления рисками, создаваемыми дефектами качества выпущенной серии БМКП. Такие действия могут включать выпуск предупредительных сообщений для медицинских работников в отношении использования ими потенциально дефектной серии БМКП. Их следует рассматривать в индивидуальном порядке и обсуждать с заинтересованными уполномоченными органами.

XVI. ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

ВВЕДЕНИЕ

449. Настоящие Правила описывают общие требования к проведению доклинических исследований БМКП в рамках статьи 6 Федерального закона № 180-ФЗ. В виду сложности и многообразия БМКП настоящие Правила не описывают конкретных методик проведения исследования. Выбор методики проведения исследователя остается за организатором такого исследования с последующим предоставлением при осуществлении государственной регистрации подробного обоснования выбора методики. Правила приводят перечень данных по безопасности и эффективности БМКП, которые должны быть получены для осуществления государственной регистрации, и описывают общие принципы выбора модели и проведения исследований. Во всех неоговоренных случаях могут применяться действующие руководства по доклиническому исследованию лекарственных средств.

КЛАССИФИКАЦИЯ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ В ЦЕЛЯХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОБЪЕМА ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

450. Для определения объема доклинических исследований разрабатываемого продукта, каждый БМКП оценивается по следующим признакам:

а) тип БМКП (аутологичный, аллогенный и комбинированный);

б) назначение БМКП (профилактика, диагностика, лечение заболеваний или состояний, сохранение беременности и медицинская реабилитация);

в) наличие медицинского изделия в составе БМКП (есть, нет);

г) наличие генетической модификации клеточной линии БМКП (есть, нет);

д) наличие лекарственного препарата для медицинского применения в

составе БМКП (есть, нет).

БАЗОВАЯ СХЕМА ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

451. Базовая схема доклинических исследований применяется для исследования аутологичных БМКП, состоящих из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ, без генетических модификаций, лекарственных средств и медицинских изделий. При исследовании аллогенного или комбинированного БМКП, а также БМКП, содержащего лекарственные средства, генетически модифицированные клеточные линии и (или) медицинские изделия, базовая схема доклинических исследований должна быть дополнена исследованиями, перечисленными в подразделе «Токсикологические исследования аллогенных и комбинированных биомедицинских клеточных продуктов» настоящего раздела, разделах «Доклинические исследования биомедицинских клеточных продуктов, содержащих генетически модифицированные клеточные линии», «Доклинические исследования биомедицинских клеточных продуктов, содержащих лекарственные препараты», «Токсикологические исследования биомедицинских клеточных продуктов, содержащих медицинские изделия в своем составе или в качестве систем применения».

Понятие подходящей модели

452. Доклинические исследования проводятся на моделях патологического процесса и (или) состояния человека в организме животных, либо вне живого организма.

453. Доклинические исследования БМКП проводятся на подходящих животных моделях, демонстрирующих сходный с ожидаемым у человека биологический ответ на введение БМКП или его гомолога (далее - модель).

454. Модель должна обладать следующими признаками:

а) включать в себя млекопитающих;

б) быть сопоставимой по физиологическим реакциям с реакциями организма человека, в части относящейся к механизму действия БМКП;

в) обладать иммунной толерантностью к вводимому БМКП, позволяющей ему осуществить свое биологическое действие;

г) позволять применение предусмотренного у человека пути введения.

455. В качестве моделей могут быть использованы одна или несколько следующих:

а) модели патологического процесса;

б) модели физиологического состояния организма (усталости, сна, бодрствования, беременности);

в) иммуносупрессированные или иммунодефицитные животные;

г) трансгенные животные или нокаутные животные;

д) здоровые интактные животные, если предусмотрено применение БМКП у здоровых индивидуумов или такая модель является наиболее подходящей для демонстрации специфического действия на организм или токсического эффекта согласно обоснованию заявителя;

е) гуманизированные животные, содержащие функционирующие человеческие гены, клетки, ткани или органы;

ж) модели in vitro могут быть использованы для поддержки и расширения исследований in vivo.

456. При использовании моделей заявитель должен обосновать, что данные модели являются подходящими для исследуемого БМКП и конкретного исследования. При применении ограничений, полученных на модели, к организму человека, такие ограничения должны быть проанализированы с позиции  их влияния на эффективность и безопасность. Возможно проведение пилотного исследования in vivo или in vitro, направленного на доказательство адекватности модели, в частности на выявление специфического действие БМКП на организм.

457. При невозможности использования подходящей модели in vivo для проведения всех доклинических исследований биомедицинского клеточного продукта или гомологичного ему продукта животного происхождения, исследования могут быть частично проведены на модели in vitro. Допустимо использование неподходящей модели для отдельных исследований, не связанных с клиническим эффектом биомедицинского клеточного продукта, например, для исследования безопасности способов введения (хирургических вмешательств, связанных с применением биомедицинского клеточного продукта).

458. БМКП, предназначенный для использования у человека и исследуемый в доклинических исследованиях на модели гомологичного БМКП, должен иметь сопоставимое качество с БМКП, предназначенным для использования в клинических исследованиях.

459. Критерием приемлемости доклинических исследований при государственной регистрации и получении разрешения на проведение клинического исследования является использование БМКП сопоставимого качества для проведения всех доклинических исследований. При изменении условий производства в ходе проведения доклинических исследований необходимо предоставить доказательства того, что внесенные изменения в технологию производства существенно не повлияли на токсикологические и клинические свойства.

Понятие гомологичной модели БМКП

460. Гомологичной моделью БМКП является продукт, в состав которого входит клеточная линия животного происхождения, сходный с БМКП, предназначенным для использования у человека в части фенотипа клеточной линии, состава, специфического действия на организм, фармакологических свойств, процесса производства и предназначенный для доклинических исследований в случаях, когда использование БМКП, предназначенного для применения у человека, недостаточно, невозможно или нецелесообразно. Гомологичные модели БМКП должны быть получены при помощи технологии, сходной с технологией получения БМКП, предназначенной для применения у человека. Возможные различия в технологии получения могут быть обусловлены использованием животных в качестве донора и/или реципиента и должны быть обоснованы. Гомологичная модель БМКП должна содержать клетки схожей с содержащейся в БМКП клеточной линии, иметь схожие с БМКП профиль экспрессируемых маркеров и способности к взаимодействию с рецепторами и лигандами организма. Гомологичная модель БМКП должна содержать то же лекарственное средство и то же или медицинское изделие, наличие которых предусмотрено в БМКП, предназначенном для использования у человека.

461. Качество  гомологичной модели БМКП должно быть сопоставимо с качеством БМКП, предполагающегося к использованию у человека. Для доказательства гомологичности должно быть сопоставлено как минимум следующее:

а) процедура забора биологического образца (образцов) и оценка их качества;

б) процедуры получения и культивирования клеточной линии;

в) манипуляции с геномом и РНК (если используются);

г) процедуры дифференцировки и трансдифференцировки (если применяются);

д) фенотип и функциональные свойства клеточного продукта (включая фенотип клеточной линии, при наличии - секрецию продуктов клеточной линии,  in vitro биологическую активность);

е) форма БМКП, предназначенная к применению;

ж) состав БМКП (количество клеток клеточной линии, состав вспомогательных веществ, примеси);

з) показатели жизнеспособности клеточной линии в БМКП.

462. Гомологичная модель БМКП и технология ее получения может не в полной мере соответствовать технологии производства и параметрам качества БМКП, предназначенного для применения у человека. Имеющиеся различия между БМКП, предназначенным для применения у человека, и гомологичной моделью БМКП, должны быть обоснованы с точки зрения возможности экстраполяции полученных для гомологичной модели БМКП данных на БМКП, предназначенного для применения у человека.

463. Обязательно гомологичная модель БМКП должна воспроизводить у животного те же эффекты, которые предполагаются при использовании БМКП, предназначенного для применения у человека. Сходство эффектов является ключевым свойством гомологичной модели БМКП.

Общие требования к проведению доклинических исследований

464. При планировании и проведении доклинических исследований БМКП, требования, применимые к доклиническим исследованиям лекарственных средств биологического происхождения, должны быть учтены организацией, проводящей и планирующей такие исследования. Качество всех БМКП (включая гомологичные модели) должно быть оценено производителем в соответствии со стадией разработки. Все расхождения в качестве между БМКП, использовавшимися в доклинических исследованиях, и БМКП, предназначенным для клинических исследований, должны быть обоснованы заявителем.

465. При регистрации БМКП, разработанных за пределами Российской Федерации, в отношении которых доклинические исследования проведены в неполном объеме, требуемом данными Правилами, необходимо проведение недостающих доклинических исследований.

466. Перед первым применением БМКП в клинических исследованиях должны быть выполнены как минимум исследования специфического действия БМКП на организм и исследования общей и местной токсичности, туморогенности со сроком наблюдения обоснованным заявителем. Онкогенность перед первым применением у человека должна быть исследована в полном объеме для БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также продуктов, вызывающих иммуносупрессию, и содержащих генетические модификации, кроме предназначенных для терапии местнораспространенных и метастатических злокачественных опухолей. Репродуктивная токсичность должна быть исследована перед первым применением у человека в отношении БМКП, предназначенных для терапии заболеваний репродуктивных органов, влияния на течение беременности и развитие плода, заведомо преодолевающих гемато-плацентарный барьер.

467. Перед первым применением биомедицинского клеточного продукта у человека должна быть установлена и обоснована безопасная доза с применения которой планируется начать первое клиническое исследование, обоснованы критерии включения в клинические исследования и определены биологические маркеры эффективности и механизма действия (если возможно и целесообразно).

468. Полностью программа доклинических исследований (последовательность доклинических исследований БМКП с обоснованием необходимости каждого исследования) должна быть завершена не позднее получения разрешения для начала последнего клинического исследования в рамках государственной регистрации.

469. Программа доклинических исследований может меняться в зависимости от полученных данных клинических исследований с целью обоснования последующих клинических исследований и клинического применения. Изменение программы доклинических исследований может потребоваться в случаях:

а) существенных изменений в технологии производства БМКП, когда сопоставление качества БМКП произведенных по новой и старой технологии не позволяет определить влияние внесенных в технологию производства изменений на специфическое действие БМКП на организм, фармакологические и токсические свойства;

б) при необходимости изменения режима введения БМКП в последующих клинических исследованиях (применение многократного введения вместо однократного, изменение пути введения, диапазона доз и др.);

в) применение БМКП по ранее не предполагавшимся показаниям.

470. Предоставление данных токсикологических исследований надлежащего качества является приоритетным при рассмотрении вопроса о разрешении проведения клинического исследования.

471. В виду общности свойств, при доклинических исследованиях БМКП, содержащего клеточную линию, состоящую из культивированных дендритных клеток (далее - дендритно-клеточной вакцины), включающей в себя неидентифицированную смесь аутологичных антигенов опухоли и окружающих тканей (например, лизат, смесь РНК.) и предназначенного для лечения и профилактики опухолей, токсикологические и кинетические исследования проводятся в отношении одного типа аутологичной солидной опухоли и могут быть экстраполированы на другие типы аутологичной солидной опухоли при условии неизменности технологии производства вакцины, пути и места введения вакцины.

472. Исследования специфического действия БМКП на организм проводятся с целью демонстрации пригодности БМКП и его механизма действия к использованию у человека для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или состояний пациента, сохранения беременности и медицинской реабилитации пациента. Исследования специфического действия БМКП на организм проводятся с использованием модели в живом организме или вне его.

473. При проведении доклинических исследований может быть использовано несколько моделей.

474. Могут быть использованы следующие БМКП (в порядке убывания предпочтения):

а) БМКП, предназначенный для применения у человека;

б) гомологичная модель БМКП (требуется обоснование применения гомологичного клеточного продукта и предоставление доказательств гомологичности).

475. В ходе проведения исследований специфического действия БМКП на организм необходимо показать:

а) результат и/или механизм действия исследуемого БМКП;

б) влияние продукта на состояние иммунитета и/или течение иммунных реакций для БМКП предназначенных для модификации иммунологических реакций различных типов;

в) встраивание БМКП в окружающие ткани (если предусмотрено);

г) пролиферацию клеток клеточной линии БМКП в организме реципиента (если предусмотрено);

д) сохранение или биодеградацию (замещение) БМКП в модельных системах in vivo;

е) глубину дифференцировки клеточной линии, если продукт содержит клетки, не достигшие стадии терминальной дифференцировки;

ж) эффективные дозы продукта (если не предполагается использование одной неделимой дозы, например, для замещения поврежденного участка ткани);

з) оптимальный диапазон времени назначения БМКП по отношению к возникновению патологического процесса или состояния (за исключением случаев, когда используемый период назначения является единственно возможным);

и) оптимальный режим и частоту дозирования (только при предполагаемом многократном применении биомедицинского клеточного продукта);

к) взаимодействие с лекарственными средствами, если применение с ними предполагается в ходе проведения клинических исследований и существует вероятность взаимодействия БМКП с сопутствующими препаратами (требуется обоснование проведения такого исследования и его методов с обоснованием перечня лекарственных средств с которыми изучено взаимодействие или обоснование отказа от исследования).

476. При представлении данных доклинических исследований в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти заявителю необходимо обосновать следующее:

а) выбор модели;

б)  наличие различий и сходств между патофизиологией заболевания или состояния, моделированного в ходе исследования специфического действия БМКП на организм, и патофизиологией заболевания или состояния наблюдаемого у человека;

в) влияние заболевания (патологического состояния) модели на специфическое действие БМКП на организм;

г) наличие ограничений на перенос данных полученных в ходе эксперимента на модели на применение БМКП у человека;

д) если использованные модели не позволяют показать эффекты указанные выше, необходимо обосновать причину и указать способ, которым будут получены недостающие данные;

е) обоснование дизайна проведенных исследований специфического действия БМКП на организм.

Вторичное действие БМКП на организм

477. Доклинические исследования вторичного действия БМКП на организм проводятся в следующих случаях:

а) есть теоретические или экспериментально подтвержденные основания полагать, что часть специфических эффектов БМКП может быть обусловлена не только взаимодействием БМКП с предназначенными для него мишенями, но также и взаимодействием с иными мишенями;

б) есть теоретические или экспериментально подтвержденные основания полагать, что часть специфических эффектов компонентов БМКП, не являющихся клеточной линией (лекарственные средства, медицинские изделия, продукты, секретируемые клеточной линией), обусловлена взаимодействием таких компонентов с мишенями, не являющимися предназначенными для БМКП мишенями.

478. В качестве моделей для исследования вторичного действия БМКП на организм могут быть использованы подходящие модели в соответствии с настоящими Правилами и руководствами по проведению доклинических исследований лекарственных средств (в отношении продуктов, не являющихся клеточной линией). Модель для исследования вторичного действия БМКП на организм может отличаться от модели, использованной для исследований специфического действия БМКП на организм БМКП.

479. В ходе исследования вторичного действия БМКП на организм необходимо показать наличие или отсутствие эффектов, обусловленных взаимодействием со сторонними мишенями и степень выраженности таких эффектов.

480. При представлении данных доклинических исследований вторичного действия БМКП на организм в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти заявителю необходимо обосновать следующее:

а) отсутствие или наличие необходимости проведения исследований вторичного действия БМКП на организм;

б) обоснование целей и дизайна проведенного исследования.

Кинетические исследования

481. Кинетические исследования проводятся с целью исследования миграции введенного БМКП или его части, продолжительности существования БМКП в организме и обоснования пути введения.

482. При проведении кинетических исследований возможно использование тех же моделей, что и при проведении исследований специфического действия БМКП на организм и токсикологических исследований.

483. Возможно совмещение кинетических исследований с токсикологическими исследованиями и исследованиями специфического действия БМКП на организм.

484. В ходе проведения кинетических исследований необходимо показать следующее:

а) обоснованность пути введения (для БМКП, когда место действия БМКП отличается от его места введения);

б) миграцию клеток клеточной линии (клеточных линий) из состава БМКП из места введения;

в) показать длительность существования продукта в организме (если предполагается его полная или частичная элиминация) или его присутствие в организме в течение времени, необходимого для осуществления терапевтического эффекта;

485. г) если биомедицинский клеточный продукт предназначен для секреции какого-либо фармакологически активного вещества, фармакокинетика этого вещества должна быть изучена.Зависимость концентрации от времени и методы их анализа с целью изучения экспозиции БМКП должны применяться во всех случаях, где это возможно.

Токсикологические исследования

486. Токсикологические исследования проводятся с целью оценки соотношения риск/польза для предполагаемых клинических исследований и планируемого клинического применения. Токсикологические исследования должны проводиться с учетом:

а) показаний к применению БМКП

б) предполагаемого режима дозирования (однократное, многократное);

в) времени развития возможных токсических эффектов (немедленные, в течение 1-2 суток после первого применения, отсроченные);

г) сведений о токсичности схожих БМКП;

д) данных о специфическом действии исследуемого БМКП на организм.

487. Токсикологические исследования должны быть проведены в соответствии с Принципами Надлежащей лабораторной практики (ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики»). Если этого по каким-либо причинам не может быть сделано, соответствующее объяснение должно быть представлено, а сами исследования проведены в максимальном приближении к Принципам Надлежащей лабораторной практики.

488. Модели для проведения исследований токсичности должны обладать следующими свойствами:

а) модель должна быть подходящей;

б) если подходящая модель не может быть использована для всех запланированных исследований токсичности, часть исследований, не связанных с воздействием клеточной линии на организм может быть проведена на неподходящей модели, например, исследование безопасности способа применения и предназначенного для этого медицинского изделия;

в) часть исследований токсичности может быть проведена in vitro при наличии обоснования;

г) желательно использование модели, на которой показано специфическое действие БМКП на организм в исследованиях специфического действия БМКП на организм;

д) использование здоровых животных предпочтительно;

е) если есть сведения о том, что токсические свойства биомедицинского клеточного продукта существенно различаются у здоровых животных по сравнению с моделью заболевания или состояния, или использование здоровых животных невозможно, следует использовать модель заболевания или состояния совместно со здоровыми животными или вместо них; в этом случае допустимо одновременное проведение исследований специфического действия БМКП на организм и токсикологических исследований;

ж) допустимо использование одного вида животных, если на нем можно исследовать все требуемые показатели токсичности, если нет - для исследования токсичности необходимо использовать несколько видов животных или дополнительно модель in vitro.

489. Если БМКП предназначен исключительно для применения у несовершеннолетних, исследования общей токсичности должны быть проведены с использованием неполовозрелых животных либо половозрелых животных и модели in vitro демонстрирующей безопасность применения биомедицинского клеточного продукта в отношении «молодых» тканей. В случае если БМКП предназначен для применения как у взрослых пациентов, так и у детей, то проведения специальных доклинических исследований, обосновывающих применение у детей, не требуется, но первое клиническое исследование должно быть проведено на взрослых.

490. В ходе исследований должно быть показано:

а) наличие (отсутствие) токсических эффектов;

б) качественная и количественная характеристика наблюдаемых местных и общих токсических эффектов по системам органов, включая время их возникновения по отношению к началу применения клеточного продукта (отложенные, немедленные);

в) возможность разрешения наблюдаемых токсических эффектов после прекращения применения клеточного продукта;

г) зависимость токсических эффектов от дозы (если применение различных доз в клинических исследованиях не исключается);

д) определена безопасная доза для начала клинических исследований.

491. При использовании не фармакопейных вспомогательных веществ в составе биомедицинского клеточного продукта, токсичность которых ранее не исследовалась, в отношении них требуется проведение отдельных токсикологических исследований в соответствии с действующими руководствами.

Общая токсичность

492. Требования к дизайну исследования:

а) насколько возможно дизайн исследования должен повторять планируемое клиническое использование БМКП: необходимо использовать тот же путь введения, который предполагается для клинического применения, ту же кратность введения и несколько доз (если использование нескольких доз не исключается в клиническом исследовании); все расхождения между планируемым клиническим применением биомедицинского клеточного продукта и дизайном исследования токсичности должны быть обоснованы;

б) количество животных должно быть достаточным для выявления токсических эффектов в соответствии с действующими руководствами по проведению токсикологических исследований, рекомендуется не менее 6-8 особей мелких животных (грызуны) каждого пола на одну исследуемую дозу и не менее 4-6 особей более крупных животных;

в) в исследовании должны быть представлены оба пола животных за исключением случаев, когда применение биомедицинского клеточного продукта предусмотрено только у пациентов одного пола, данные учитываются по каждому полу раздельно;

г) должна использоваться контрольная группа, включающая в себя животных, не получающих БМКП, которая может включать в себя ложнооперированных животных, животных, получающих отдельные компоненты БМКП или плацебо;

д) все исследования органов и систем органов, предусмотренные руководствами по исследованию токсичности лекарственных средств, применимы для оценки токсичности биомедицинских клеточных продуктов.

493. Исследования общей токсичности при однократном введении БМКП проводятся для БМКП, предназначенных для однократного и многократного применения. Для БМКП, предназначенных для многократного применения, также проводятся исследования общей токсичности при многократном применении БМКП.

494. В остальных случаях допустимо проведение исследований только токсичности при многократном введении при условии оценки состояния животных после первого введения. Токсичность при многократном введении БМКП должна исследоваться, если предполагается многократное применение БМКП человеку. Длительность наблюдения при любом исследовании токсичности должна превышать продолжительность исследований специфического действия БМКП на организм, наблюдаемых при таком исследовании, или не менее чем период полной интеграции биомедицинского клеточного продукта с окружающими тканями, если такая интеграция предполагается, или иного обоснованного промежутка времени. Продолжительность исследования общей токсичности обосновывается заявителем исходя из особенностей исследуемого БМКП и используемой модели.

495. Используемые в клинических исследованиях дозы должны быть обоснованы отдельно. Максимальная использованная в исследованиях токсичности доза зависит от свойств БМКП и обосновывается в каждом случае индивидуально. Если в клинических исследованиях предполагается подбор безопасной и эффективной дозы БМКП, в исследованиях общей токсичности необходимо изучить не менее двух доз. Если во всех клинических исследованиях будет исследоваться одна доза БМКП, в исследованиях токсичности должна быть исследована максимально возможная доза для данной модели. При отсутствии четкой зависимости доза-эффект по данным исследований специфического действия БМКП на организм, максимальная доза обосновывается исходя из экономических и технических соображений.

Местная токсичность

496. Исследования местной токсичности и взаимодействия БМКП с окружающими тканями проводятся для всех продуктов в месте введения и в месте интеграции в окружающие ткани, если оно есть и отлично от места введения. Проведение гистологического исследования места введения продукта и места интеграции в окружающие ткани (при наличии) обязательно. При проведении исследования отмечаются признаки изменения структуры клеточного продукта, признаки местной воспалительной реакции, повреждения окружающих тканей, признаки воспалительной инфильтрации БМКП, признаки и динамика отторжения трансплантата. Исследования местной и общей токсичности могут быть совмещены.

Исследования туморогенности

497. Применительно к БМКП, под исследованиями туморогенности понимаются исследования образования опухолевой ткани (как злокачественной, так и доброкачественной) непосредственно из клеточной линии БМКП, а также любые изменения клеточного продукта в организме, которые можно трактовать как предопухолевые. Исследования туморогенности производятся на подходящих моделях и включают в себя исследования возможности эктопического приживления клеточного продукта (за пределами целевой области применения). В случае если топическое приживление предусмотрено условиями использования, проводятся исследования возможности избыточного роста продукта, иммортализации клеточной линии без избыточного роста, дисплазий, метаплазий и других изменений, которые можно расценить как предопухолевые. Для неспециализированных клеток, предназначенных для регенеративной терапии, оценивается направление дифференцировки, показатели де- и трансдифференцировки и явления, которые можно трактовать как развитие тератомы. Гистологические исследования при оценке туморогенности являются обязательными. Перечень оцениваемых изменений зависит от свойств БМКП и подлежит обоснованию. Продолжительность исследования туморогенности не должна быть меньше продолжительности исследования общей токсичности. Исследования туморогенности и общей токсичности могут быть совмещены.

Исследования онкогенности

498. Под онкогенностью понимается свойство БМКП вызывать онкогенную трансформацию клеток при применении (при этом опухоль развивается и состоит из клеток реципиента). Исследования онкогенности должны быть проведены на подходящей модели для всех БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также продуктов, вызывающих иммуносупрессию и действующих через проникновение в системную циркуляцию. Исследования онкогенности проводятся для биомедицинских клеточных продуктов, подвергнутых генетической модификации, а также содержащих лекарственные препараты и секретирующих фармакологически активные вещества, если сведения о онкогенности фармакологически активных веществ и лекарственных средств отсутствуют. Исследования онкогенности не проводятся в отношении БМКП предназначенных для терапии пациентов с местно-распространенными и метастатическими онкологическими опухолями. Необходимость исследований онкогенности остальных БМКП обосновывается индивидуально исходя из показаний к применению, специфического действия БМКП на организм, фармакологических свойств и иных факторов. Риск онкогенности того или иного БМКП должен быть обоснован. БМКП в отношении которого не проведено исследований онкогенности должен рассматриваться как потенциально онкогенный.

499. При проведении исследований внимание уделяется не только опухолям, развившимся из ткани биомедицинского клеточного продукта, но и опухолям в отдаленных органах и не из клеточной линии БМКП. Доза и длительность введения биомедицинского клеточного продукта должна быть обоснована заявителем. Желательно увеличение кратности введений по сравнению с предполагаемой в клинических исследованиях. Срок наблюдения за лабораторными животными при исследованиях онкогенности соответствует сроку наблюдения, рекомендованному для исследований онкогенности лекарственных средств: 24 месяца для крыс и 18 мес. для мышей или иному обоснованному заявителем сроку, но не меньшему, чем продолжительность исследования общей токсичности. Обязательно использование контрольной группы животных не получающей БМКП. Краткосрочные и in vitro тесты для оценки онкогенности биомедицинских клеточных продуктов использовать не рекомендуется.

Исследования репродуктивной токсичности

500. Исследования репродуктивной токсичности должны быть проведены в отношении БМКП, содержащих лекарственные средства или секретирующих фармакологически активные вещества, если сведения о репродуктивной токсичности лекарственных препаратов и фармакологически активных веществ отсутствуют, а также БМКП:

а) предназначенных для терапии заболеваний репродуктивных органов (исследования должны быть выполнены перед первым применением у человека);

б) предназначенных для влияния на течение беременности и развитие плода (исследования должны быть выполнены перед первым применением у человека);

в) заведомо преодолевающих фето-плацентарный барьер (исследования должны быть выполнены перед первым применением у человека);

г) действие которых предусматривает распространение в системной циркуляции.

501. Исследования репродуктивной токсичности не проводятся в отношении БМКП, предназначенных для терапии пациентов с жизнеугрожающими состояниями с высоким риском немедленной смерти и местно-распространенными и метастатическими онкологическими опухолями, а также продуктов, предназначенных к применению у женщин в менопаузе. Допустимо использовать гомологичный биомедицинский клеточный продукт для исследований репродуктивной токсичности.  Необходимость исследований репродуктивной токсичности остальных БМКП обосновывается индивидуально исходя из показаний к применению, специфического действия БМКП на организм, фармакологических свойств и иных факторов. БМКП в отношении которого не проведено исследований репродуктивной токсичности должен рассматриваться как потенциально репродуктивно токсичный. Объем исследований репродуктивной токсичности зависит от показаний к применению и популяции пациентов для которых предназначается биомедицинский клеточный продукт. Действующие руководства по исследованию репродуктивной токсичности лекарственных средств следует по возможности применять к исследованиям БМКП.

Иммуногенность и иммунотоксичность

502. Исследование иммуногенности и иммунотоксичности проводятся для БМКП, предназначенных для модификации иммунологических реакций различного типа, в рамках исследования их специфического действия на организм. Перечень исследуемых параметров подбирается и обосновывается индивидуально, исходя из особенностей специфического действия БМКП на организм. Дополнительные исследования иммуногенности проводятся для БМКП, в состав которых входит генетически модифицированные, аллогенные и комбинированные клеточные линии.

Токсикологические исследования аллогенных и комбинированных биомедицинских клеточных продуктов

503. В дополнение к описанным в базовой схеме доклинических исследований, проводятся исследования иммуногенности к антигенам БМКП не встречающимся у реципиента и (или) in vitro исследование, направленное на обнаружение клеточных цитотоксических реакций к поверхностным антигенам клеток клеточной линии, входящей в состав клеточного продукта. Оценка иммуногенности производится в отношении БМКП предназначенного для применения и в отношении клеточной линии после созревания и дифференцировки внутри организма реципиента, если таковая предполагается. В этих целях возможно исследование нарастания титра специфических антител и (или) клеточной цитотоксичности в процессе созревания клеточного продукта в организме. Особое внимание должно быть уделено исследованию местных воспалительных реакций в месте введения клеточного продукта и в предполагаемом месте действия биомедицинского клеточного продукта даже в том случае если в ходе кинетических исследований какие-либо существенные количества БМКП в указанных местах не обнаруживались (поскольку они могли лизироваться в ходе развития цитотоксических реакций). При использовании неспециализированных клеток в составе БМКП, исследование местной токсичности и иммуногенности в месте действия клеточного продукта производится как минимум дважды: в течение 2-3 дней после попадания продукта в место действия и после дифференцировки (созревания) основной части клеток продукта в срок определенный по данным исследований специфического действия БМКП на организм.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫЕ КЛЕТОЧНЫЕ ЛИНИИ

504. Для БМКП, содержащих генетически модифицированные клеточные линии, в дополнение к базовой схеме доклинических исследований необходимо провести указанные ниже тесты.

Модель для исследования

505. В случае, если генетически модифицированные клеточные линии приводят к БМКП определенного рецептора или секреции лиганда, кодируемого трансгеном, в ходе установления гомологичной модели БМКП должна быть показана чувствительность к продукту экспрессии трансгена (связывание с соответствующим лигандом или рецептором и фармакологический эффект взаимодействия).

Фармакологические исследования

506. В случае, если генетически модифицированные клеточные линии приводят к БМКП белка, кодируемого трансгеном, необходимо показать, что БМКП продуцирует белок, кодируемый рекомбинантной ДНК, и определить длительность функционирования рекомбинантной нуклеиновой кислоты и продукта ее экспрессии. Если генетическая модификация предполагает потерю БМКП соответствующего белка, необходимо определить время, по истечении которого прекращается продукция целевого белка. Необходимо показать, в какой мере специфическое действие БМКП на организм обусловлено присутствием трансгена, удалением (перманентным выключением) генетического материала или сочетанием этих процессов в сравнительных исследованиях генетически модифицированного и немодифицированного БМКП.

Кинетические исследования

507. В ходе кинетических исследований должно быть дополнительно показано, на модели in vitro или in vivo, что функционирование трансгена возможно только в клетках клеточной линии БМКП и передача его иным клеткам исключена. Если передача функционирующего трансгена от клеток клеточной линии БМКП другим клеткам реципиента возможна, то такой биомедицинский клеточный продукт следует рассматривать как содержащий в своем составе генотерапевтическое лекарственное средство.

Токсикологические исследования

508. В дополнение к базовой схеме доклинических исследований перед первым применением у человека необходимо представить данные по исследованию онкогенности БМКП, выполненного в полном объеме, за исключением БМКП, предназначенных для терапии пациентов с местно-распространенными и метастатическими онкологическими заболеваниями. Перед первым применением у человека необходимо исследовать иммуногенность (выработку антител) непосредственно к продукту экспрессии траснгена, если он является неспецифичным для клеток клеточной линии, за исключением антиген-презентирующих клеток.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

509. Кинетическое исследование должно быть дополнено исследованием фармакокинетики лекарственного препарата, входящего в состав БМКП. Если БМКП предназначен для адресной доставки лекарственного препарата, необходимо дополнительное определение концентрации и (или) биодоступности лекарственного препарата в таргетный орган. Ранее проведенные доклинические и клинические исследования лекарственного средства должны соответствовать показаниям к применению лекарственного средства в составе БМКП.

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ, СОДЕРЖАЩИХ МЕДИЦИНСКИЕ ИЗДЕЛИЯ В СВОЕМ СОСТАВЕ ИЛИ В КАЧЕСТВЕ СИСТЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ

510. Заявитель должен обосновать цель применения медицинского изделия в составе БМКП и его назначение в качестве отъемлемой или неотъемлемой части БМКП. Способ применения используемого медицинского изделия при его применении в составе БМКП должно соответствавать своему классу потенциальной опасности. то отдельных доклинических исследований медицинского изделия не требуется.

511. В доклинических исследованиях должно использоваться медицинское изделие, идентичное тому, которое предполагается к использованию у человека. Размер медицинского изделия может быть уменьшен соответственно модели, но материалы медицинского изделия изменяться не должны. В случае если материал медицинского изделия является видоспецифичным (например, человеческий коллаген) допустимо использование его животного гомолога. Должна использоваться идентичная плотность клеток клеточной линии на поверхности медицинского изделия, которая предполагается для использования у человека. Возможно использование гомологичной клеточной линии.

512. В ходе исследований специфического действия БМКП на организм дополнительно необходимо показать биосовместимость материала медицинского изделия с клеточной линией БМКП. Если для применения БМКП используется медицинское изделие, предназначенное для обеспечения пути введения, необходимо показать взаимодействие продукта с ним (повреждение клеток изделием, адсорбция клеток на медицинском изделии, сохранение жизнеспособности клеток на медицинском изделии в течение необходимого времени

513. В ходе кинетических исследований должна быть изучена стабильность медицинского изделия, если она предполагается, и его миграция из места установки.

ТРЕБОВАНИЯ К ОТЧЕТНОСТИ

514. Отчет по доклиническому исследованию, в отношении которого декларируется соответствие правилам проведения доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов, должен включать следующее:

а) протокол исследования и дополнения к нему;

б) детальное описание дизайна исследования (использованные виды животных или in vitro модели, описание исследуемого продукта и продукта сравнения (если использовался), дозы, процедура и режим введения, процедуры оценки параметров);

в) индивидуальные данные по исследованным животным (или экспериментам in vitro);

г) описательную статистику наблюдений;

д) сравнительную статистику, если необходимо;

е) анализ и интерпретацию полученных результатов

ж)    дополнительные сведения, полученные в ходе исследования.

515. Поскольку правила проведения доклинических исследований требует от заявителя большого количества обоснований, их целесообразно привести в отдельном суммирующем документе - Обзоре доклинических исследований.

516. Обзор доклинических исследований должен представлять собой интегрированное описание и обоснование программы доклинических исследований, обобщённые данные по дизайну и результатам специфического действия БМКП на организм, фармакологических, кинетических и токсикологических исследований, обсуждение результатов и выводы о готовности биомедицинского клеточного продукта к клиническим исследованиям, а также необходимые параллели от данных доклинических исследований к общей программе клинических исследований. Должны быть приведены литературные ссылки, обосновывающие общую программу доклинических исследований и дизайн каждого исследования в отдельности. Обзор доклинических исследований должен состоять из следующих разделов:

а) предполагаемые клинические свойства БМКП и показания к применению;

б) обзор и обоснование программы доклинических исследований;

в) исследования специфического действия БМКП на организм;

г) кинетические исследования;

д) общая токсичность;

е) специальные виды токсичности;

ж) выводы и обсуждение.

517. При поэтапном представлении результатов доклинических исследований в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, Обзор доклинических исследований дополняется путём предоставления его очередной версии с дополнениями.

Приложение 1
к Правилам надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами, утвержденными приказом Министерства Здравоохранения Российской Федерации от «___» __________2017 г. №______

КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДАЦИЯ

Общие положения

1. Данное приложение описывает принципы квалификации и валидации, применимые к мощностям, оборудованию, инженерным системам и процессам, используемым для производства БМКП.

2. Основным требованием является контроль производителем критических аспектов его конкретной деятельности посредством квалификации и валидации на протяжении жизненного цикла продукта и процесса. Любые плановые изменения мощностей, оборудования, инженерных систем и процессов, способные повлиять на качество продуктов производства БМКП, должны оформляться документально. Необходимо оценивать их влияние на статус валидации (квалификации) или на стратегию контроля.

3. На протяжении жизненного цикла БМКП должен использоваться подход управления рисками по качеству. В качестве компонента системы управления рисками по качеству решения о границах и объеме валидации и квалификации должны базироваться на обоснованной и документально оформленной оценке рисков в отношении мощностей, оборудования, инженерных систем и процессов.

4. Данные, подкрепляющие квалификационные и (или) валидационные исследования и полученные из источников, находящихся за пределами собственной валидационной программы производителя, могут использоваться при условии наличия обоснования такого подхода, а также наличия гарантии осуществления соответствующих контрольных мероприятий на протяжении процесса сбора таких данных.

Организация и планирование квалификации и валидации

5. Все квалификационные и валидационные мероприятия должны планироваться. Они должны принимать во внимание жизненный цикл оборудования, процессов и БМКП.

6. Валидационные мероприятия должны проводиться только соответствующим персоналом с соблюдением утвержденных валидационных процедур.

7. Персонал, осуществляющий валидацию, должен отчитываться перед руководством по качеству или руководителем по обеспечению качества.

8. Ключевые элементы валидационной программы производителя должны быть четко определены и документально оформлены в Валидационном Мастер-плане (ВМП) или аналогичных документах.

9. ВМП должен представлять собой справочный документ, содержащий сведения, по меньшей мере, по следующим аспектам:

а) общая информация, содержащая основные принципы валидации и квалификации;

б) распределение ответственности между лицами, задействованными в составлении и выполнении валидационной программы производителя;

в) объем валидации и квалификации, включающий краткий обзор мощностей, систем, оборудования и процессов производства;

г) планирование и разработка графика валидационных и квалификационных работ;

д) контроль изменений и работа с отклонениями по валидации;

е) краткое обоснование того, каким образом устанавливаются критерии приемлемости в ходе валидационных и квалификационных работ;

ж) описание мероприятий по подготовке (переподготовке), инструктажу персонала, задействованного в проведении квалификации и валидации

з) ссылки на существующие документы производителя, в том числе содержащие рекомендуемые форматы шаблонов, используемых для протоколов и отчетов;

и) описание стратегии по продолжающейся верификации (проверке), включая требования к мониторингу и периодическому тестированию.

10. В случае больших и сложных проектов планирование приобретает дополнительное значение; необходимым может быть создание нескольких отдельных ВМП.

11. Для валидационных мероприятий должен использоваться подход управления рисками по качеству, при необходимости с повторной оценкой рисков, проводимой в свете растущего объема знаний и понимания характера изменений на стадии проектирования или в процессе коммерческого производства. Необходимо четкое документальное оформление пути, по которому применяется оценка рисков для поддержки валидационной деятельности.

Документация

12. Надлежащая практика по документации является важной для поддержания соответствующего управления знаниями на протяжении жизненного цикла валидации.

13. Все документы, формируемые в процессе валидации (квалификации), должны утверждаться соответствующим персоналом согласно действующей системе качества производителя.

14. Характер связи между документами в комплексных валидационных проектах должен быть четко определен, а любые взаимосвязи документов должны быть оформлены документально.

15. Должен формироваться письменный валидационный (квалификационный) протокол, определяющий важные критические системы, свойства и параметры, а также критерии приемлемости для них.

16. Если валидационные (квалификационные) протоколы предоставляются третьей стороной, то тогда производитель должен подтвердить их пригодность и соответствие процедурам компании перед их утверждением.

17. Любые изменения, внесенные в утвержденный протокол в процессе его исполнения, должны оформляться документально и быть обоснованы.

18. Результаты, не удовлетворяющие предварительно определенным критериям приемлемости, должны регистрироваться в качестве отклонения, подвергаться полному расследованию, а их значение для валидации - обсуждаться в отчете.

19. Выводы по валидации (квалификации) должны быть приведены, а полученные результаты - представляться в краткой форме в сравнении с критериями приемлемости. Любые последующие изменения критериев приемлемости должны обосновываться, а также должны даваться окончательные рекомендации по итогам валидации.

20. Формальный выпуск на следующий этап процесса валидации (квалификации) должен осуществляться соответствующим ответственным персоналом (либо в качестве компонента утверждения валидационного (квалификационного) отчета, либо в форме отдельного обобщающего документа). Условное утверждение для перехода на следующий этап может иметь место при условии, если не были полностью рассмотрены конкретные критерии приемлемости или отклонения, и имеется документально оформленная оценка отсутствия существенного влияния на последующие операции.

Стадии квалификации оборудования,

мощностей и инженерных систем

21. Валидационные и квалификационные мероприятия должны охватывать все этапы, начиная с первоначальной разработки спецификации с требованиями пользователя или первоначальной разработки процесса, и заканчивая использованием оборудования, мощностей или процесса. Этапы и критерии могут варьировать в зависимости от особенностей проекта. Основные этапы и критерии, которые могут быть включены на каждом этапе, описаны в пунктах 22-35.

Спецификация с требованиями пользователя (URS)

22. Спецификация для новых мощностей, систем или оборудования должна определяться в URS-спецификации и (или) функциональной спецификации (FS). Критические элементы качества должны определяться на данном этапе, а все риски - минимизироваться. URS спецификация должна являться отправной точкой жизненного цикла валидации.

Квалификация проекта (DQ)

23. Следующим элементом валидации новых мощностей, систем или оборудования является стадия квалификации проекта, на которой демонстрируется и документально оформляется соответствие проекта (дизайна) требованиям настоящих правил. Также на стадии квалификации проекта необходимо провести проверку требований URS спецификации.

Приемо-сдаточные испытания на заводе-изготовителе (FAT) /

Приемо-сдаточные испытания на заводе заказчика (SAT)

24. Оборудование (в особенности в случае внедрения новых или комплексных технологий) должно оцениваться на площадке продавца до момента его поставки.

25. До момента установки (монтажа), необходимо подтвердить соответствие оборудования требованиям URS/функциональной спецификации на площадке продавца (если нет иного указания).

26. Если применимо и обосновано, проверка документации и некоторые испытания могут быть проведены на стадии FAT без необходимости их повторного проведения на площадке заказчика (при условии демонстрации отсутствия влияния на функциональность в результате транспортировки и установки).

27. Проведение FAT-испытаний может быть дополнено осуществлением приемо-сдаточных испытаний на площадке заказчика (SAT) после получения оборудования производственной площадкой.

Квалификация монтажа (IQ)

28. Стадия IQ должна проводиться для новых или модифицированных мощностей, систем и оборудования.

29. Стадия IQ может включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

а) монтаж оборудования, трубопроводов, инженерного и контрольно-измерительного оборудования согласно подробностям, представленным в проекте, и подтверждение текущей технологической части относительно чертежей и спецификаций;

б) проверка корректного монтажа в сравнении с предварительно определенными критериями;

в) сбор и проверка операционных и рабочих инструкций поставщика и требований по обслуживанию;

г) калибровка контрольно-измерительного оборудования;

д) проверка материалов конструкции.

Квалификация функционирования (OQ)

30. Обычно стадия OQ проводится после стадии IQ, однако в зависимости от степени сложности оборудования эта стадия может проводиться в комбинации с квалификацией монтажа (IOQ).

31. Стадия OQ может включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

а) испытания, которые были разработаны на основе знаний о процессах, системах и оборудовании;

б) испытания, направленные на подтверждение верхних и нижних рабочих пределов и (или) условий «наихудшего случая» - условия или набора условий, которые охватывают верхние и нижние установленные пределы, представляющие наибольшую вероятность несоответствия БМКП или сбоя процесса при сравнении с идеальными условиями;

32. Завершение успешной стадии OQ должно давать возможность окончательной доработки планов по обслуживанию, стандартных операционных процедур и процедур очистки, требований по профилактическому обслуживанию.

Квалификация эксплуатации (PQ)

33. Стадия PQ должна следовать после успешного завершения стадий IQ и OQ.

34. Хотя стадия PQ описывается в качестве отдельного вида деятельности, в некоторых случаях она может осуществляться в комбинации со стадией OQ или валидацией процесса.

35. Стадия PQ может включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

а) испытания с использованием производственных материалов или имитирующего продукта со схожими характеристиками и размера серии наихудшего случая. Частота отбора проб, используемая для подтверждения контроля процесса, должна быть обоснована;

б) испытания должны охватывать рабочий диапазон процесса (если нет иного документально оформленного доказательства, полученного на этапах разработки и подтверждающего наличие рабочих диапазонов).

Валидация процесса

36. Для процессов, используемых при производстве БМКП, необходимо осуществление мероприятий по документальному оформлению доказательств того, что процесс, функционирующий в пределах установленных параметров, позволяет эффективно и воспроизводимо получать БМКП, соответствующего предварительно определенным спецификациям и характеристикам по качеству (далее - валидация процесса). Требования и принципы, определенные в данном разделе, применимы к производству всех БМКП. Они охватывают первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию модифицированных процессов, трансферы производителям и продолжающуюся верификацию (проверку) процессов.

37. БМКП может разрабатываться с использованием традиционного подхода или подхода постоянной верификации, однако, в независимости от используемого подхода необходимо продемонстрировать, что процесс является надежным (устойчивым) и гарантирует соответствующее качество БМКП до выпуска БМКП на рынок. Производственные процессы должны подвергаться перспективной валидации (по возможности до реализации БМКП).

38. Валидация процесса для новой БМКП должна охватывать все планируемые к реализации дозировки БМКП и площадки производства. Как бы то ни было, количество валидационных серий может быть уменьшено с использованием подхода группировки для БМКП, передаваемой в рамках трансфера с одной площадки на другую (или в пределах одной площадки), а также если существуют знания о БМКП, включающие в себя содержание предыдущей валидации. Данный подход может быть приемлемым для различных дозировок и размеров серии (при наличии соответствующего обоснования).

39. В случае трансфера существующей БМКП на площадку производства, процесс производства и мероприятия контроля должны соответствовать действующим стандартам лицензирования для такого типа БМКП.

40. Валидация процесса должна определять, может ли иметь место соответствие всех характеристик по качеству и технологических параметров, считающихся важными для сохранения статуса валидации и приемлемого качества БМКП. Базис, на основании которого технологические параметры и характеристики по качеству определяются как критические или некритические, должен оформляться документально, принимая во внимание результаты мероприятий, по оценке рисков.

41. Серии, произведенные с целью валидации процесса, должны иметь тот же размер, что и планируемые серии коммерческого масштаба. Использование каких-либо других размеров серии должно обосновываться (например, для непрерывного процесса производства).

42. Мощности, системы, инженерные системы и оборудование, использованные для валидации процесса, должны быть квалифицированы. Аналитические методики должны пройти валидацию.

43. В процесс валидации может вовлекаться производственный персонал, персонал службы разработки или групп трансфера. Серии БМКП должны производиться персоналом согласно настоящим Правилам с использованием утвержденной документации. Производственный персонал может принимать участие в производстве валидационных серий до запуска  производства.

44. Валидационные серии выпускаются на реализацию по решению уполномоченного лица производителя. Условия, в которых они производятся, должны полностью соответствовать настоящим Правилам, валидационным критериям приемлемости, критериям продолжающейся верификации (проверки) процесса (если используется), а также требованиям лицензирования.

45. В исключительных обстоятельствах, с учетом соотношения «риск/польза» для пациента, может быть осуществлен запуск производства до завершения валидационной программы. Во всех случаях решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано, документально оформлено в ВМП и утверждено уполномоченным лицом производителя.

46. Если решение по проведению сопутствующей валидации принят, должны иметься сведения, достаточные для формулирования вывода о том, что любая серия БМКП является однородной и соответствует определенным критериям приемлемости. Результаты и выводы должны формально документироваться и предоставляться лицу, ответственному за принятие решения о выпуске БМКП, до момента ее выпуска.

Требования к валидации

47. Обычной является практика подтверждения воспроизводимости путем производства в обычных условиях ряда серий готового БМКП.

48. Число производимых серий и отбираемых образцов должны основываться на принципах управления рисками по качеству, они должны предоставлять достаточный объем данных для оценки. Каждый производитель должен обосновать количество серий, необходимое для валидации.

49. Минимальным приемлемым для валидации процесса считается производство как минимум 3 последовательных серий. Однако может быть обоснованно и другое количество серий, с учетом использования стандартных методов производства и наличия уже существующих у производителя аналогичных процессов или БМКП. Операции по первоначальной валидации должны осуществляться с использованием трех серий, после чего полученные данные могут дополняться дальнейшими сведениями, полученными на последующих сериях и являющимися компонентом продолжающейся верификации (проверки) процесса.

50. Протокол валидации процесса должен включать описание критических технологических параметров (СРР), критических характеристик по качеству (CQA) и связанные с ними критерии приемлемости, которые должны основываться на данных процесса разработки или документально оформленных знаниях о процессе.

51. Валидационные протоколы должны включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

а) краткое описание процесса;

б) краткий обзор критических характеристик по качеству, требующих исследования;

в) краткий обзор критических технологических параметров и связанных с ними пределов;

г) перечень используемого оборудования/мощностей (включая контрольно-измерительное оборудование);

д) мониторирующее/записывающее оборудование вместе со статусом его калибровки;

е) перечень аналитических методик и валидация методик (при необходимости);

ж) предлагаемые мероприятия постадийного контроля с критериями приемлемости, а также причина(ы) выбора каждого мероприятия постадийного контроля;

з) план отбора проб и его обоснование;

и) методы регистрации и оценки результатов;

к) функции и обязанности задействованных лиц;

л) предполагаемые временные рамки.

Продолжающаяся верификация (проверка) процесса

52. При наличии достаточных сведений, полученных в ходе процесса производства, в качестве альтернативы традиционному подходу валидации процесса можно использовать продолжающуюся верификацию процесса.

53. Производителем должна быть разработана система верификации процесса. Также должна иметься в наличии научно обоснованная стратегия контроля для необходимых характеристик поступающих материалов, критических характеристик по качеству и критических технологических параметров для подтверждения получения (исполнения) соответствующей БМКП. Также должна быть включена регулярная оценка стратегии контроля. Каждый производитель должен обосновать количество серий, необходимое для доказательства получения в результате процесса качественной БМКП.

54. Перечисленные выше общие принципы также остаются применимыми.

55. Кроме того, может применяться и гибридный подход с использованием традиционного подхода и продолжающейся верификации различных производственных этапов. В случае если имеются данные о БМКП и технологическом процессе и сведения о показателях качества полученных ранее серий БМКП, возможно использование продолжающейся верификации. Такая верификация может использоваться для валидационных мероприятий после внесения изменений или в процессе продолжающейся верификации процесса даже в том случае, если первоначальная валидация БМКП осуществлялась с применением традиционного подхода.

Продолжающаяся верификация (проверка) процесса

в ходе жизненного цикла

56. Производители должны осуществлять мониторинг качества БМКП для гарантии поддержания статуса контроля на протяжении жизненного цикла с оценкой релевантных технологических трендов.

57. Объем и частота продолжающейся верификации процесса должны подвергаться периодическому обзору и при необходимости изменяться.

58. Продолжающаяся верификация процесса должна осуществляться в рамках утвержденного протокола. Для документального оформления полученных результатов должен формироваться соответствующий отчет. При необходимости должны использоваться статистические инструменты для подкрепления выводов, касающихся вариабельности и возможностей указанного контроля, а также для гарантии сохранения статуса контроля.

59. Продолжающаяся верификация процесса должна использоваться для поддержки статуса валидации БМКП в обзоре по качеству продукта. Как бы то ни было, также следует рассматривать вопрос поступательного внедрения изменений на протяжении времени и оценки необходимости осуществления каких-либо дополнительных действий (например, увеличение частоты отбора проб).

60. Необходимо рассматривать вопрос продолжающейся верификации процесса, если индивидуальное изменение или последовательные поступательные изменения в ходе жизненного цикла БМКП могут оказать влияние на валидированный статус процесса.

Проверка (верификация) транспортировок

61. Готовый БМКП, его образцы и компоненты (в том числе донорские биологические материалы) должны транспортироваться согласно условиям, установленным соответствующими спецификациями, технологическим регламентом и/или нормативной документацией на БМКП.

62. При валидации транспортировки маршруты транспортировки должны быть четко определены. Для трансконтинентальных перевозок также необходимо принимать во внимание сезонные изменения.

63. Необходимо провести оценку рисков для рассмотрения влияния условий, отличных от температуры, в процессе транспортировки (например, влажность, вибрация, задержки при транспортировке, сбои устройств регистрации данных (дата логгеров), доливка жидкого азота, чувствительность БМКП и другие соответствующие факторы).

64. В связи с возможным изменением условий, ожидаемых в процессе транспортировки (например, в результате задержки в аэропортах), следует осуществлять непрерывный мониторинг любых критических условий окружающей среды, воздействию которых может подвергаться готовый БМКП.

Валидация упаковки

65. Изменение технологических параметров оборудования в процессе первичной упаковки может оказать существенное влияние на целостность и надлежащее функционирование упаковки (например, флаконы), поэтому процессы первичной упаковки также должны подвергаться валидации.

66. Квалификация установок машины по типам указанной выше упаковки должна осуществляться на минимальной и максимальной рабочей скорости, определенной для критических параметров, таких как температура, скорость машины.

Валидация инженерных систем

67. Качество критичных, влияющих на качество БМКП и его компонентов, средств обеспечения (пар, вода, воздух, специальные газы .) должно быть подтверждено после монтажа обеспечивающих их распределение и/или получение инженерных систем, данные системы должны подвергаться квалификации согласно изложенным выше требованиям.

68. Период и объем квалификации также должен (при необходимости) отражать любые сезонные изменения и предназначенный характер использования инженерной системы.

Валидация аналитических методик

69. Все аналитические методики, используемые в операциях по квалификации, валидации или очистке, должны подвергаться валидации с соответствующими пределами обнаружения и количественного определения (при необходимости).

70. В случае если осуществляется микробиологическое тестирование продуктов производства БМКП, метод должен подвергаться валидации для подтверждения отсутствия влияния со стороны анализируемого продукта на результат.

71. В случае если проводится микробиологическое тестирование поверхностей чистых помещений, должна проводиться валидация аналитической методики с целью подтверждения отсутствия влияния со стороны средств санитарной обработки на результат.

Валидация процесса очистки

72. Валидация процесса очистки должна проводиться с целью подтверждения эффективности процедуры очистки для всего оборудования и многоразовых материалов (в том числе стеклянные бутыли, дозаторы, флаконы.), контактирующих с продуктами производства БМКП и их компонентами.

73. Для уменьшения риска контаминации БМКП и его компонентов, а также для уменьшения объема валидации процесса очистки, использование оборудования и многоразовых материалов, контактирующих напрямую с БМКП, должно быть сведено к минимуму путем использования одноразовых материалов (стерильного пластика, емкостей, дозаторов наполняющего устройства), которые не требуют проведение очистки и, следовательно, валидации.

74. Визуальная проверка чистоты может являться важным критерием приемлемости для валидации процесса очистки, но неприемлемым является использование только данного критерия.

75. Программа валидации процесса очистки может требовать определенного времени для ее завершения. Может потребоваться проведение валидации с продолжающейся верификацией после каждой серии. Оценке должен подвергаться объем данных верификации, достаточный для подкрепления вывода о чистоте оборудования.

76. Валидация также должна учитывать уровень автоматизации процесса очистки. Если используется автоматический процесс, валидации должен подвергаться определенный обычный рабочий диапазон инженерной системы. Если используется неавтоматизированный (ручной) процесс, необходимо проводить оценку с целью определения изменчивых факторов. Это факторы, влияющие на эффективность очистки (например, операторы, уровень детализации в процедурах (например, по времени ополаскивания) ). В случае неавтоматизированного (ручного) процесса, при определении изменчивых факторов для валидационных исследований по очистке необходимо использовать условия наихудшего случая.

77. Пределы по переносу остатков БМКП должны основываться на токсикологической оценке, связанной со спецификой БМКП и его компонентов. Обоснование выбранного значения допустимой суточной дозы должно оформляться документально в оценке рисков с указанием всех вспомогательных ссылок. Также необходимо подтвердить удаление используемых чистящих средств (если применяются). Критерии приемлемости должны также рассматривать возможный кумулятивный эффект (эффект накопления) для многочисленных единиц оборудования, составляющих технологическую цепочку.

78. В процессе валидации необходимо проводить оценку возможности микробиологического загрязнения и, при наличии требований спецификации на БМКП по содержанию эндотоксинов, загрязнения эндотоксинами. Влияние времени хранения перед очисткой и времени между очисткой и использованием должно приниматься во внимание для определения времени выдержки (грязное и чистое состояние) при валидации очистки.

79. При планировании валидации процесса очистки надо принимать во внимание периодичность проведения последовательных производственных серий одного препарата для получения достаточного количества данных для оценки качества очистки в ходе валидации.

80. Валидацию процесса очистки желательно проводить в ходе последовательного производства нескольких серий продукта наихудшего случая.

81. Если в качестве модели валидации процесса очистки применяется подход с использованием компонента наихудшего случая, необходимо дать обоснование по выбору компонента БМКП наихудшего случая и провести оценку влияния вводимых новых продуктов на процесс очистки. Валидация процесса очистки с использованием наихудшего случая должна проводиться для каждого метода, используемого для очистки.

82. Протоколы валидации процесса очистки должны подробно описывать точки отбора проб, содержать обоснование по выбору таких точек и определять критерии приемлемости.

83. Пробы должны отбираться методом свабов и/или ополаскивания на последней стадии очистки. Материал, используемый для отбора проб методом свабов, не должен оказывать влияния на результат. Если используются методы ополаскивания, отбор проб должен осуществляться в ходе последнего ополаскивания процедуры очистки. При обоснованной невозможности использования данных методов, отбор проб возможен и с использованием других методов (в зависимости от расположения точек отбора).

84. Обычно процедура очистки должна проводиться соответствующее количество раз на основании оценки рисков и соответствовать критериям приемлемости для подтверждения валидации метода очистки.

85. Если валидация процесса очистки продемонстрировала свою неэффективность или неуместность для каких-то единиц оборудования, то тогда для каждого вида БМКП необходимо использовать специализированное оборудование.

Повторная валидация (квалификация)

86. Повторная валидация (квалификация) должна проводиться в том случае если в процесс, оборудование, системы вносится критическое или значительное изменение, которое может привести к выходу из строя оборудования и системы, ухудшения качества и изменения объема, выпускаемого готового БМКП и его компонентов, ухудшения процессов очистки и транспортировки, а также создаст любые дополнительные риски для готового БМКП и его компонентов.

87. В остальных случаях для подтверждения статуса валидации достаточно мероприятий по повторяющейся верификации (проверки) процесса, оборудования и систем, описанных выше.

Контроль изменений

88. Процесс работы с изменениями является важным компонентом процесса управления знаниями и должен осуществляться в рамках системы качества производителя.

89. Должны существовать описания действий, предпринимаемых в случае предложения планового изменения в ходе жизненного цикла, способного оказать влияние на качество БМКП или его воспроизводимость.

90. Для оценки плановых изменений должен использоваться процесс управления рисками по качеству. Это необходимо для определения потенциального влияния на качество БМКП, систему качества, документацию, валидацию, нормативный статус, калибровку, обслуживание и на любые другие системы с целью предотвращения нежелательных последствий и планирования необходимых усилий по верификации процесса.

91. Изменения должны согласовываться и утверждаться ответственными лицами или выполняющим соответствующие функции персоналом согласно системе качества производителя.

92. После внедрения изменения должна проводиться оценка его эффективности для подтверждения успешной реализации (внедрения) изменения.

Приложение 2
к Правилам надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами,
утвержденными приказом Министерства Здравоохранения Российской Федерации
от «___» __________2017 г. №______

БИОМЕДИЦИНСКИЕ КЛЕТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Основные положения

1. БМКП для клинических исследований (далее - исследуемый БМКП) должны быть произведены в соответствии с настоящими Правилами и с учетом требований, соответствующих нормативных правовых актов Российской Федерации в зависимости от стадии разработки БМКП. Условия работы должны быть гибкими, чтобы обеспечивать возможность внесения изменений по мере расширения знаний о процессе, и должны отвечать стадии разработки БМКП.

2. В ходе клинических исследований могут возникнуть дополнительные риски для участвующих в них пациентах по сравнению с рисками для тех пациентов, которые принимают зарегистрированные БМКП.

3. Применение настоящих Правил к производству исследуемых БМКП направлено на минимизацию рисков для пациентов, а также на то, чтобы на результаты клинических исследований не повлияли недостаточно изученные безопасность, качество или эффективность БМКП, являющиеся следствием его ненадлежащего производства.

4. В равной мере эти требования предназначены для обеспечения постоянства от серии к серии одного и того же исследуемого БМКП, используемого в одном или в разных клинических исследованиях, а также для документального оформления и обоснования изменений в процессе разработки такого БМКП.

5. Производство исследуемых БМКП связано с дополнительной сложностью по сравнению с производством зарегистрированных БМКП из-за отсутствия четко установленных, полностью стандартизированных и валидированных процедур, существующих различий в схемах клинических исследований и, как следствие, разных требований к упаковкам (необходимость маскирования, использование «слепого» метода), а также из-за высокого риска перекрестной контаминации и перепутывания БМКП. Кроме того, данные об эффективности и токсичности БМКП могут быть неполными. Персонал производителя должен пройти подготовку по применению настоящих Правил в отношении исследуемых БМКП Должно быть установлено взаимодействие со организаторами клинических исследований, которые являются ответственными за организацию клинических исследований, включая качество исследуемых БМКП. Возросшая сложность технологического процесса требует применения высокоэффективной системы качества.

6. Настоящим приложением также содержаться требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортировке и возврату БМКП, предназначенных для клинических исследований.

БМКП сравнения и плацебо

7. Пациентам могут быть предоставлены БМКП, являющиеся БМПК сравнения или плацебо в соответствии с протоколом клинического исследования. Такие БМКП могут быть предоставлены организатором клинического исследования или исследователем. Организатор клинического исследования должен гарантировать, что данные БМКП соответствуют утвержденному протоколу клинического исследования и имеют требуемое для цели исследования качество. При этом он должен принять во внимание: источник БМКП, статус регистрации и переупаковки являются ли такие БМКП зарегистрированными и были ли они переупакованы. Производство и контроль качества плацебо и БМПК сравнения должен осуществляться в соответствии с настоящими Правилами.

8. Для целей проведения «слепых» («маскированных») исследований вторичная упаковка БМПК сравнения может быть изменена с целью маскирования БМПК сравнения. Недопустимо изменение первичной упаковки и такие изменения вторичной упаковки, которые могут привести к потере качества БМКП. В рамках маскирования возможно изменение маркировки на первичной и вторичной упаковке БМПК сравнения с целью скрыть название и иные специфические признаки БМКП сравнения.

Управление качеством

9. Система качества производства БМКП, разработанная и внедренная производителем БМКП, должна соответствовать требованиям настоящих Правил, должна быть документально оформлена и доступна организатору клинических исследований.

10. Технологический регламент, технологические инструкции и спецификации на исследуемые БМКП могут изменяться в процессе их разработки, но при этом необходимо обеспечить полный контроль и прослеживаемость всех изменений, а также преемственность и аналогичность качества БМПК. Недопустимо использование БМПК несопоставимого качества в одном клиническом исследовании, если это специально не оговорено протоколом клинического исследования и не является одной из целей исследования.

Персонал

11. Персонал, деятельность которого связана с исследуемыми БМКП, должен пройти подготовку (переподготовку), инструктаж, связанные со спецификой обращения БМКП.

12. Даже в случаях, когда штат работников немногочисленный, для производства каждой серии исследуемых БМКП должен быть определен персонал, отвечающий за производство и контроль качества на производстве.

13. Уполномоченное лицо производителя БМКП должно обеспечить наличие соответствующих подсистем системы качества, отвечающих требованиям настоящего приложения. Для этого уполномоченное лицо должно иметь надлежащую подготовку в области разработки БМКП и проведения клинических исследований. Руководство для уполномоченного лица по оценке исследуемых БМКП приведено в разделе 8 настоящего приложения.

Помещения и оборудование

14. При работе с исследуемыми БМКП информация о токсичности и активности может быть неполной, в связи с этим производитель должен уделять особое внимание сведению к минимуму рисков перекрестной контаминации. Конструкция оборудования и помещений, методы контрольных испытаний и внутрипроцессного контроля, а также пределы допустимых концентраций остатков после очистки должны учитывать характер указанных рисков. В соответствующих случаях производитель БМКП должен уделять большое внимание организации и проведению циклов производства серий БМКП.

Документация

Общие требования

15. По ходу разработки (клинических исследований) БМКП производителю необходимо периодически оценивать и обновлять (при необходимости) регламент, технологические инструкции, инструкции по упаковке и спецификации на материалы и БМКП. В каждой новой версии производителем должны быть учтены самые последние данные, используемая в настоящее время технология, требования Государственной фармакопеи Российской Федерации и нормативных правовых актов Российской Федерации. Новая версия должна также содержать ссылку на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости изменений. Производитель должен утвердить процедуру для внесения любых изменений, которые могут повлиять на качество исследуемого БМКП, в частности, на его стабильность.

16. Обоснования для внесения изменений должны быть документально оформлены производителем. Производитель должен проанализировать влияние внесенных изменений на качество исследуемого БМКП и на результаты проводимого клинические исследования. Результаты такого анализа должны быть оформлены документально. При изменении условий производства БМКП для клинических исследований необходимо сопоставить качество БМПК произведенного по старой и измененной технологиям с точки зрения влияния выявленных изменений на эффективность и безопасность БМКП. Если сопоставление качества не позволяют предсказать влияние изменений технологии производства БМКП на эффективность и безопасность, требуется проведение сравнительных исследований специфического действия БМКП на организм, фармакологических и (или) токсикологических исследований.

Регламент и технологические инструкции

17. Каждая производственная операция или операция по отгрузке должна выполняться в соответствии с инструкцией и сопровождаться оформлением соответствующих записей (протоколов). Технологический регламент может быть лабораторным и не окончательным. Если операция не является повторяемой, то не обязательно составлять окончательный вариант технологической инструкции. Регламент и технологические инструкции должны быть настолько полными, насколько это позволяет существующий уровень знаний о БМКП.

18. Записи (протоколы) имеют особое значение для подготовки окончательных текстов документов, которые будут использоваться при серийном производстве после получения регистрационного удостоверения на БМКП. В соответствии с этим все используемые записи (протоколы) должны быть детальными и завершенными.

19. Информация, содержащаяся в досье на БМКП, должна использоваться производителем при разработке подробных инструкций по производству, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортировки БМКП.

Инструкции по упаковке

20. Количество единиц упаковываемой серии готового БМКП должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и отбора архивных образцов для хранения, а также в соответствии с протоколом клинического исследования. Инструкция по упаковке должна содержать актуальную информацию о БМКП. После окончания упаковки и маркировки необходимо составить материальный баланс, чтобы гарантировать правильный учет материалов и продуктов производства для каждой стадии производства.

Спецификации и инструкции

21. Спецификации (на донорские биологические материалы для БМКП, исходные, вспомогательные и первичные упаковочные материалы, промежуточные и не расфасованный, и готовый БМКП) должны быть настолько полными, насколько это позволяет существующий уровень знаний о показателях качества БМКП.

Заказ

22. Заказ должен содержать требование на производство определенного числа единиц БМКП и ее отгрузку. Заказ производителю БМКП направляется организатором или лицом, действующим по его поручению. Заказ должен быть оформлен на бумажном носителе и/или в электронном виде и быть четким во избежание разночтений. Заказ должен быть утвержден лицом, имеющим соответствующие полномочия, данные им организатором клинического исследования и иметь ссылку на протокол клинических исследований.

Досье на исследуемый БМКП

23. Досье на исследуемый БМКП должно содержать информацию об исследуемом БМКП, а также об используемом при проведении клинического исследования препарате (продукте) сравнения, при его наличии. Досье на исследуемый БМКП должно непрерывно обновляться по мере разработки БМКП. При этом производитель должен обеспечить прослеживаемость предыдущих версий досье на исследуемый БМКП.

24. Досье на исследуемый БМКП должно включать в себя, в частности, следующие документы (или содержать ссылки на них):

а) спецификации и аналитические методики на материалы;

б) спецификации и аналитические методики на промежуточные, не расфасованный и готовый БМКП;

в) технологические инструкции;

г) методики внутрипроцессного контроля;

д) утвержденную копию этикетки;

е) протоколы клинических исследований и, в случаях, предусмотренных протоколом исследования, рандомизационные коды;

ж) контракты с исполнителями услуг, указанные в Главе 9 настоящих Правил (при необходимости);

з) имеющиеся данные о стабильности;

и) условия хранения и транспортировки.

25. Приведенный перечень документов может изменяться в зависимости от типа и вида БМКП, стадии его разработки и особенностей клинического исследования. Содержащаяся в досье информация должна служить основой при оценке готовности для проведения подтверждения соответствия серии готового БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации, и выпуска конкретной серии уполномоченным лицом производителя БМКП, которое должно иметь доступ к такой информации. Если разные этапы/операции процесса производства БМКП осуществляют на разных участках, где ответственность несут разные уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, имеющей отношение к деятельности на соответствующих участках.

Записи (протоколы) по производству, контролю и упаковке серии БМКП

26. Досье на серию БМКП должно содержать достаточно подробную информацию для точного прослеживания последовательности операций. Это досье должно содержать все существенные замечания, обосновывающие использованные процедуры или внесенные изменения, дающие новую информацию о соответствующей серии БМКП и позволяющие усовершенствовать производственные операции в дальнейшем.

27. Записи по производству серии БМКП должны храниться не менее пяти лет после завершения или прекращения последнего клинического исследования, в котором была использована эта серия.

Производство

Упаковочные материалы

28. В спецификациях и методиках контроля качества должны быть предусмотрены специальные меры по предотвращению случайного раскодирования из-за различий внешнего вида разных серий упаковочных материалов.

Технологические операции

29. На стадии разработки БМКП необходимо определить критические параметры (технологические параметры, изменчивость которых оказывает влияние на критические показатели качества (CQA) и которые должны подвергаться мониторингу или контролю для гарантии того, что процесс приводит к производству БМКП необходимого качества) и виды контроля в процессе производства. Временные параметры и виды контроля в процессе производства могут быть определены на основе приобретенного опыта, в том числе предыдущих исследований по разработке. Ответственный персонал должен уделять особое внимание разработке необходимых инструкций и постоянному их совершенствованию с учетом опыта, приобретаемого в процессе производства. Установленные и контролируемые параметры должны быть обоснованы в соответствии с имеющейся в данное время информацией.

30. Допускается не проводить валидацию технологического процесса производства исследуемого БМКП в объеме, предусматриваемом для серийного промышленного производства. В любом случае помещения и оборудование должны быть квалифицированы (приложение 1 к настоящим Правилам). Для стерильных БМКП валидация процессов стерилизации должна проводиться в том же объеме, что и для зарегистрированных БМКП.

31. Валидация стерильных (асептических) процессов представляет особую трудность при малых размерах серий БМКП. В этих случаях число единиц упаковок продуктов производства БМКП для валидации, наполняемых средами, может быть равно наибольшему размеру реальной серии БМКП. При наличии возможности (в том числе для имитации процесса) производитель должен наполнять средами наибольшее число единиц упаковок продуктов производства БМКП для обеспечения большей достоверности результатов. Наполнение и герметизация являются преимущественно ручными или полуавтоматическими операциями, представляющими риск для стерильности. В связи с этим необходимо уделить повышенное внимание подготовке (переподготовке) инструктажу персонала и проведению валидации операций стерильного производства с участием каждого оператора.

Требования к БМКП сравнения

32. Если БМПК сравнения подвергается изменению вторичной упаковки, производитель БМКП должен обеспечить доступность данных, подтверждающих, что такие изменения не окажут влияния на исходные параметры качества и срок хранения.

33. Срок годности БМПК сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может быть изменен.

Операции по кодированию («слепой» метод)

34. Если исследуемые БМКП кодируют, то должны быть разработаны системы, обеспечивающие кодировку и ее сохранение, но при необходимости позволяющие идентифицировать закодированный («слепой») БМКП, в том числе номера серий исследуемого БМКП до операции по кодированию. Производитель БМКП должен предусмотреть возможность быстрой идентификации исследуемого БМКП в экстренных случаях.

Код рандомизации

35. В инструкциях должны быть описаны все процедуры по созданию, защите, распределению, обработке и хранению любого кода рандомизации, использованного для исследуемого БМКП, а также методы раскрытия кода. Производитель БМКП должен вести соответствующие записи.

Операции по упаковке

36. При упаковке исследуемого БМКП может оказаться необходимым одновременное нахождение различных видов БМКП на одной упаковочной линии/зоне. Производитель БМКП должно свести к минимуму риск перепутывания БМКП.

37. Операции по упаковке и маркировке исследуемых БМКП могут быть более сложными и подверженными ошибкам, которые труднее выявлять, чем при производстве зарегистрированных БМКП. Особенно это касается исследуемых БМКП с похожим внешним видом при использовании «слепого» метода. В связи с этим требуется принимать особые меры по предотвращению ошибок в маркировке, например, за счет сведения баланса этикеток, очистки линии, осуществления контроля в процессе.

38. Упаковка должна гарантировать сохранность исследуемого БМКП в надлежащем состоянии при транспортировке и хранении в промежуточных пунктах назначения. Вторичная упаковка должна быть такой, чтобы было сразу заметно ее вскрытие или любое иное вмешательство во время транспортировки.

Контроль качества

39. Под контролем качества понимается оценка соответствия биологического материала, исходного сырья и материалов, используемых в производстве БМКП, клеточных линий, промежуточных продуктов производства, готового БМКП, требованиям спецификаций, инструкций и других документов; контроль качества включает в себя визуальный контроль, контроль документации, отбор контрольных проб, проведение контрольных испытаний, проверки на соответствие требованиям спецификаций, а также процедуры организации, документирования и выдачи разрешения на использование. Поскольку технологический процесс может быть не окончательно определен или не в полной мере валидирован, необходимо уделять особое внимание контрольным испытаниям для обеспечения гарантии того, что каждая серия БМКП соответствует спецификации.

40. Контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с досье на БМКП.

41. Помещения и оборудование должны быть квалифицированы, а основные методики контрольных испытаний - валидированы (приложение 1 к настоящим Правилам).

42. По возможности, при достаточном объеме серии количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двух полных контрольных испытаний серии в соответствии с требованиями досье на БМКП, поданного в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти для получения разрешения на проведение клинического исследования. Количество архивных образцов серий исследуемого БМКП должно быть достаточным для проведения одного полного контрольного испытания серии в соответствии с требованиями досье на БМКП, поданного в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти для получения разрешения на проведение клинического исследования.

43. По возможности, при достаточном объеме серии архивные образцы серий исследуемого БМКП, в том числе закодированного БМКП, должны сохраняться не менее двух лет после завершения или прекращения последнего клинического исследования, в котором использовалась данная серия (в зависимости от того, какой из периодов дольше).

44. Производитель БМКП должен организовать хранение архивных образцов до тех пор, пока не будет составлен отчет о клиническом исследовании, для обеспечения возможности подтверждения идентичности БМКП, что необходимо при расследованиях непредвиденных случаев или противоречивых результатов таких исследований.

45. Место хранения архивных образцов должно быть определено в соглашении между организатором и производителем БМКП. К таким местам необходимо обеспечить своевременный доступ представителей уполномоченного федерального органа исполнительной власти.

46. Для архивных образцов готового БМКП допускается хранить информацию в отношении окончательно упакованных единиц БМКП в виде письменных или электронных записей, если такие записи обеспечивают достаточную информацию. В последнем случае система хранения должна соответствовать требованиям, установленным подразделом 4.4 Главы 4 настоящих Правил.

Выдача разрешения на выпуск серий

47. Разрешение на выпуск исследуемых БМКП осуществляется с учетом следующих факторов:

а) БМКП произведен в Российской Федерации, но не зарегистрирован в Российской Федерации: при подаче заявления на выдачу разрешения на проведение клинического исследования необходимо удостоверить, что исследуемый БМКП произведен и проверен в соответствии с требованиями настоящих Правил досье на БМКП, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная организатором уполномоченному федеральному органу исполнительной власти;

б) БМКП зарегистрирован в Российской Федерации и поставляется организацией, которая находится в Российской Федерации, независимо от того, где производится БМКП: действуют требования, перечисленные в подпункте «а» настоящего пункта, но объем предоставляемых данных может быть ограничен подтверждением того, что БМКП соответствует протоколу клинического исследования и любой последующей обработки с целью кодирования, осуществления специальной упаковки или маркировки для этого исследования.

48. При оценке каждой серии БМКП перед выдачей разрешения на выпуск уполномоченным лицом должны быть рассмотрены следующие факторы, обстоятельства и документы:

а) досье на серию БМКП, в том числе записи/протоколы по производству и контролю качества, записи/протоколы по внутрипроцессному контролю, свидетельствующие о соответствии серии БМКП досье на БМКП, заказу, протоколу исследования и коду рандомизации. В досье на серию должны быть внесены все отклонения или внесенные в плановом порядке изменения, а также любые дополнительные проверки или испытания. Все записи должны быть полными и должны быть согласованы персоналом, уполномоченным на это в соответствии с системой качества производителя БМКП;

б) условия производства;

в) данные о валидации оборудования, процессов и методик испытаний;

г) проверка окончательной упаковки;

д) результаты любых анализов или испытаний, проведенных после импортирования, если необходимо;

е) отчеты о стабильности;

ж) данные о поставщике и проверке условий хранения и транспортировки;

з) отчеты об аудитах системы качества производителя БМКП;

и) документы, подтверждающие право производителя БМКП на производство исследуемых БМКП (включая БМКП сравнения);

к) требования нормативных правовых актов Российской Федерации в отношении регистрационного досье, применяемые требования настоящих Правил и любые подтверждения уполномоченного федерального органа исполнительной власти о соблюдении требований настоящих Правил;

л) иные сведения, которые уполномоченное лицо считает значимыми в отношении качества серии БМКП.

49. Значимость вышеприведенных факторов зависит от страны, в которой производят БМКП, производителя, статуса регистрации БМКП (зарегистрирован ли он в Российской Федерации или в третьих странах), а также от фазы клинической разработки. Организатор должен гарантировать, что все факторы, принятые во внимание уполномоченным лицом, выполняющим оценку серии, соответствуют информации, предоставленной уполномоченному федеральному органу исполнительной власти.

Претензии

50. Выводы по результатам любого расследования, проведенного в связи с поступлением претензии по качеству БМКП (документально оформленного обращения к производителю БМКП в связи с выявленным дефектом качества продукта), рассматриваются производителем БМКП или импортером и организатором (если это не одно и то же лицо). В таком рассмотрении должны участвовать уполномоченное лицо производителя БМКП и лица, ответственные за проведение соответствующего клинического исследования, для обеспечения оценки возможного влияния претензии на проведение клинического исследования и разработку БМКП.

Отзывы из обращения и возвраты БМКП

Отзывы

51. Под отзывом из обращения понимаются любые меры, направленные на возврат (изъятие) выпущенной серии готового БМКП несоответствующего качества. Порядок отзыва из обращения серий исследуемых БМКП и его документального оформления должен быть согласован между организатором и производителем БМКП или импортером (если это не одно и то же лицо).

52. Организатор должен гарантировать, что поставщик любого продукта сравнения или других БМКП, используемых в клиническом исследовании, имеет систему для извещения организатора о необходимости отзыва из обращения любой серии поставленного БМКП.

Возвраты

53. Возврат исследуемых БМКП должен осуществляться в соответствии с требованиями организатора, установленными в соответствующих процедурах.

54. Возвращенные исследуемые БМКП должны быть четко идентифицированы. Они должны храниться в специально предназначенной контролируемой зоне. Необходимо сохранять записи по учету возвращенных БМКП.

Уничтожение

55. Организатор является ответственным за уничтожение неиспользованных и/или возвращенных исследуемых БМКП. Не допускается уничтожение исследуемых БМКП без получения письменного разрешения организатора.

56. Для каждой медицинской организации, проводящей клиническое исследование, и каждого периода исследования организатор или лицо, действующее от его имени, должен фиксировать, составлять баланс и проверять количество исследуемого БМКП, которое поставлено, использовано и возвращено. Уничтожение неиспользованных исследуемых БМКП для данной медицинской организации или данного периода исследований допускается осуществлять только после того, как будет проведено расследование, предоставлено удовлетворительное объяснение любым несоответствиям, а также составлен материальный баланс. Документальное оформление операций по уничтожению БМКП необходимо вести таким образом, чтобы существовала возможность подготовить отчет обо всех операциях. Записи по уничтожению необходимо хранить у организатора.

57. В случае уничтожения исследуемых БМКП организатору должен быть представлен акт с указанием даты или иной документ об уничтожении. В этих документах должны быть указаны номера серий и/или коды пациентов (либо обеспечена возможность их отслеживания), а также количество уничтоженных БМКП.

Приложение 3
к Правилам надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами,
утвержденными приказом Министерства Здравоохранения Российской Федерации
от «___» __________2017 г. №______

КОНТРОЛЬНЫЕ И АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ

Основные требования

1. Настоящее приложение устанавливает требования к отбору и хранению контрольных и архивных образцов материалов и продуктов производства БМКП.

2. Специальные требования в отношении БМКП, предназначенных для клинических исследований,  содержатся в приложении 2 к настоящим Правилам.

3. Образцы хранят для достижения двух целей: во-первых, чтобы обеспечить наличие образца для аналитических исследований, во-вторых, чтобы обеспечить наличие образца для проведения расследований. С учетом данных целей образцы могут быть поделены на две категории:

а) контрольный образец - образец, отобранный из каждой серии поступившего материала или каждого произведенного продукта для проведения контрольных испытаний;

б) архивный образец - образец, отобранный из каждой серии исходного материала и упаковочного материала готового БМКП, вспомогательного материала, входящего в состав готового БМКП, промежуточных (подлежащих хранению) продуктов производства и готового БМКП для проведения арбитражных испытаний, а также дополнительных внутренних испытаний.

4. Контрольные и архивные образцы характеризуют серию готового БМКП, но только архивные образцы материалов и продуктов производства, являются приложением к досье на серию БМКП и могут быть оценены, в частности, в случае предъявления претензий к качеству БМКП, проверки соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, проверки маркировки и упаковки или при проверке уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (инспекцией).

5. Необходимо вести записи для обеспечения прослеживаемости контрольных и архивных образцов. Записи должны предоставляться по требованию представителей уполномоченных федеральных органов исполнительной власти.

6. Архивные образцы не отбираются в случае, когда объем серии не позволяет это сделать.

Длительность хранения

7. Весь объем переданных на испытание контрольных образцов необходимо хранить до утверждения аналогичного документа, подтверждающего разрешение на использование или выбраковку серии материала или продукта производства.

8. Архивные образцы продуктов производства необходимо хранить в течение срока годности серии и одного года после истечения срока годности. Архивный образец продукта производства должен быть упакован в первичную упаковку в соответствии с требованиями технологического регламента на БМКП и технологической инструкции, по которой он произведен.

9. Архивные образцы исходных материалов (кроме растворителей/разбавителей, буферов, вода, питательных сред и других растворов) должны храниться в течение не менее двух лет после выпуска серии готового БМКП, если более длительный период не предусмотрен соответствующими нормативными правовыми актами Российской Федерации. Указанный период может быть сокращен, если в спецификации указан более короткий период стабильности исходных материалов. Архивные образцы упаковочных материалов готового БМКП должны храниться в течение срока годности соответствующего готового продукта.

Количество контрольных и архивных образцов

10. Контрольные и архивные образцы должны быть представительными для серии исходных материалов, промежуточного продукта производства или готового БМКП, из которой они отобраны. Минимальное количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее чем двукратного полного контрольного испытания в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП. Если позволяет объем партии, минимальное количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее чем однократного полного контрольного испытания в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП. Для контроля наиболее критических этапов технологического процесса (в частности, начала или конца этапов) могут отбираться дополнительные образцы. Любые исключения из указанных требований должны быть обоснованы.

11. Необходимо обеспечить, чтобы в течение одного года после истечения срока годности произведенной серии БМКП имелись в наличии или были легко доступны все необходимые контрольные материалы и оборудование для проведения испытаний, указанных в соответствующих спецификациях на материалы и БМКП.

Условия хранения

12. Условия хранения контрольных и архивных материалов и продуктов производства БМКП должны соответствовать требованиям, установленным соответствующими спецификациями, технологическим регламентом и/или нормативной документацией на БМКП.

Соглашения

13. Если владелец регистрационного удостоверения, не является одновременно производителем БМКП, то обязанность по отбору и хранению контрольных и архивных образцов должна быть определена в соглашении между сторонами. Порядок отбора и хранения контрольных и архивных образцов для производственной площадки, должен быть определен в техническом соглашении в области качества между ними.

14. Уполномоченное лицо, которое выдает разрешение на выпуск серии БМКП, должно обеспечить доступность всех соответствующих контрольных и архивных образцов в течение установленного производителем времени. При необходимости все требования в отношении такого доступа устанавливаются в техническом соглашении в области качества.

Архивные образцы

в случае ликвидации производителя БМКП

15. После ликвидации производителя БМКП и прекращения (в результате аннулирования или истечения срока действия) лицензии на производство БМКП могут остаться серии БМКП, произведенные этим производителем БМКП с не истекшим сроком годности. Для данных серий БМКП производитель БМКП должен заключить договоры по передаче архивных образцов (а также соответствующей документации, касающейся настоящих Правил) на хранение в предназначенное для этого место. Производитель БМКП должен представить в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти доказательство того, что приняты достаточные меры по хранению, а архивные образцы, если необходимо, могут быть легкодоступны для проведения оценки и анализа.

16. Если производитель БМКП не может предпринять указанные меры, то выполнение необходимых действий может быть передано другому юридическому лицо. Лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на БМКП, является ответственным за такую передачу функций и за представление всей необходимой информации уполномоченному федеральному органу исполнительной власти. Лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на БМКП, должно согласовать с уполномоченным федеральным органом исполнительной власти достаточность мер по хранению архивных образцов.